Tratamentul cu hepatită C nouă

OMS statisticile oficiale susțin că cel puțin 150 de milioane de oameni sunt purtători ai virusului hepatitei C (infecție cu VHC). Dintre acestea, 300 de mii de oameni mor în fiecare an din cauza insuficienței hepatice cauzate de încărcătura virală. În Rusia, statisticile privind numărul de "plutitoare" infectate din cauza lipsei de date fiabile. Cu toate acestea, experții consideră că epidemiologia în Federația Rusă este de aproximativ 5-7 milioane de persoane infectate, ceea ce corespunde la 2,5% din populația totală a țării.

Tratament "gratuit" în Federația Rusă

Astăzi, singurul tratament pentru hepatita C este Interferonul, eventual în asociere cu Ribavirin, deși sa dovedit clinic că eficacitatea acestuia nu depășește 40%. În plus, nu poate fi numită pe scară largă, deoarece este nevoie de un curs de 12-36 de luni, costul căruia variază între 0,5 și 1 milion de ruble. În medie, tratamentul unui pacient costă 840 de mii de ruble.

În acest sens, Ministerul Sănătății al Federației Ruse implementează programe speciale de așa-numitul tratament gratuit. Din 2007 până în 2009 În diferite regiuni ale țării, s-au finanțat pacienți cu hepatită cronică C. Cu toate acestea, în realitate, datorită unei uriașe liste de proceduri birocratice, doar 10% dintre pacienții aflați în nevoie au primit un curs gratuit. Începând cu anul 2010, au început să trateze gratuit numai persoanele care sunt simultan infectate atât cu infecția cu VHC cât și cu HIV. Astfel, majoritatea cetățenilor din Federația Rusă, de fapt, nu sunt disponibili.

Este corect să spunem că în august 2016 a fost lansat un program de partajare a riscurilor, supravegheat de principalul hepatolog al Ministerului Sănătății, P.O. Bogomolov. Particularitatea acestui program este de a schimba paradigma punerii în aplicare a activităților de tranzacționare de către companiile farmaceutice. Adică, medicamentele pentru pacienții cu hepatită C vor fi achiziționate printr-o plată amânată. Mai mult decât atât, costul total al producției va fi plătit numai dacă, după utilizarea medicamentelor, pacienții vor deveni mai buni.

Sunt în curs de desfășurare negocieri privind o schemă similară de cooperare cu mai multe companii farmaceutice. Mai mult, potrivit lui Bogomolov, nu numai producătorii interni, dar și cei străini au exprimat dorința de a participa la acest proiect. Cu toate acestea, brandurile specifice nu au fost încă numite și nu se știe încă ce dificultăți birocratice vor trebui să le facă față pentru a participa la acest program.

Noi medicamente

Nu numai prevalența ridicată a infecției încurajează oamenii de știință să dezvolte noi medicamente, dar și eficacitatea scăzută, costul ridicat și numeroasele efecte secundare caracteristice terapiei clasice cu Interferon și Ribavirin. Principalul obiectiv al cercetării este dezvoltarea de medicamente care distrug direct virusul și reduc replicarea acestuia fără efecte secundare hepatotoxice. Un rol important îl joacă studiile privind structura moleculară a virusului pentru a izola fragmentele principale de ADN care stimulează dezvoltarea procesului patologic.

În cursul cercetării s-au dezvoltat inhibitori ai polimerazelor și proteinelor virale, care au demonstrat o eficiență destul de ridicată. Cu toate acestea, majoritatea medicilor consideră că aceste medicamente nu sunt independente și sunt eficiente numai atunci când sunt combinate cu interferon. Cu toate acestea, unele forme avansate de medicamente vă permit să modificați terapia antivirală, abandonând substanțele active hepatotoxice.

Dacă numele medicamentului se termină cu "-previr", atunci aparține grupului de inhibitori ai proteazei virale, dacă "-buvir" - apoi inhibitorilor de polimerază și dacă "-asvir" - apoi inhibitorilor proteinei NS5A. Medicamentele experimentale, în special, blocanții micro-ARN ai virusului (Miravirsen), sunt incluși într-un grup separat.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Primele evoluții de succes în domeniul creării de medicamente eficiente pentru infecția cu VHC au fost medicamentele Telaprevir (Inviso) și Boceprevir. Aceste acțiuni îndreptate împotriva medicamentelor, aparținând grupului de inhibitori de protează, au fost dezvoltate în 2011. Timp de trei ani, s-au efectuat studii clinice în Statele Unite și Europa, în urma cărora sa stabilit eficiența acestora.

Până la apariția Telaprevir și Boceprevir, inhibitorul de protează BILN 206 a fost dezvoltat în 2004. Studiile au arătat că această substanță timp de două zile a redus încărcătura virală cu 100-1000 de ori. Cu toate acestea, medicamentul nu a intrat în vânzare datorită cardiotoxicității sale ridicate.

Acum, telaprevir (curs de 12 săptămâni) și Boceprevir (curs de 24 de săptămâni) sunt prescrise sub forma unui tratament comun în trei etape, care este destul de bine tolerat de către pacienți. Conceptul de terapie în trei etape înseamnă primirea simultană a Telaprevir sau Boceprevir, Interferon și Ribavirin. Dintre efectele secundare există, probabil, o ușoară mâncărime a pielii și tulburare de tulburare a gustului. Sa observat că eficacitatea acestor medicamente este semnificativ crescută de la 34% la 81%, dacă pacientul a luat anterior Interferon și Ribavirin. Dar, în timp ce eficiența medie a acestor medicamente este de numai 60%.

Se stabilește că Telaprevir contribuie la acumularea în organism a formelor mutagene rezistente ale virusului. Deși medicii cred că sunt deja formați în timpul patogenezei hepatitei C. Numărul de mutageni este de 0,2-2% din toate celulele virale.

Dezvoltarea mai interesantă poate fi numită Narlaprevir - un medicament creat de cercetători ruși în 2009. Imediat după sinteza unui complex molecular stabil, au început studiile clinice la scară largă, iar rezultate sigure au fost obținute în 2016. Sa constatat că după un curs de șase luni în rândul pacienților cu genotipul 1 al infecției cu VHC, a fost înregistrat un răspuns virologic persistent la 89% dintre pacienții primari și la 70% dintre cei care au primit deja tratament cu interferon. Aceste rezultate au o importanță deosebită, deoarece tratamentul cu regimul Interferon + Ribavirină a arătat o tendință pozitivă la 59% și, respectiv, 24% la pacienți.

Dezvoltarea Narlaprevir a fost realizată în colaborare cu Institutul Texas de Ficat și un total de 700 de milioane de ruble a fost cheltuit pentru acest proiect, din care 120 de milioane au provenit din fonduri bugetare. A fost anunțat despre eliberarea acestui medicament pe piața largă, iar producătorul a promis că prețul său va fi de mai multe ori mai mic decât omologii săi străini. Există dovezi că acesta este produs acum la uzina de droguri din Yaroslavl și este vândut sub numele de Arlansa.

sofosbuvir

O altă tendință printre noile medicamente este Sofosbuvir, un analog de nucleotidă vândut sub denumirea comercială Sovaldi. Este inclus în lista celor mai importante medicamente ale OMS, însă costul său poate fi numit exorbitant pentru o persoană obișnuită. Mai multe regimuri de tratament cu Sofosbuvir sunt utilizate în prezent:

Studiile clinice au arătat că utilizarea Sofosbuvir poate reduce durata tratamentului cu interferon cu 2-4 ori și poate reduce semnificativ numărul de reacții adverse.

Principalele forțe de producție sunt localizate în India, iar aici Sofosbuvir este produs sub o duzină de nume comerciale diferite. În același timp, în realitate, toate sunt produse în două fabrici situate în orașe diferite și nu există o diferență fundamentală între caracteristicile producției. Tabletele din prima companie sau fabrică (Hetero Laboratories Limited) au o culoare galben strălucitoare, cu inscripțiile "S14" și "H" pe laturi. Tabletele celei de-a doua companii (Natco Pharma Limited) sunt fabricate în culoare maronie și au inscripția "400". Aceasta este întreaga diferență, iar compoziția și principiul acțiunii farmacologice sunt aceleași.

Cel mai important, toate produsele Sofosbuvir vândute sunt aceleași tablete fabricate în India. Ele sunt distribuite numai cu nume diferite și prețuri diferite, cu alte cuvinte, acesta este un curs de marketing al intermediarilor. Prin urmare, nu are sens să luăm un medicament mai scump, având în vedere că este deja costisitor. Printre produsele generice vândute (omologii de înaltă calitate), puteți acorda atenție Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir etc.

Sofosbuvir +...

Din 2013 până în prezent, Sofosbuvir rămâne unul dintre cele mai importante componente ale terapiei fără interferon. Prin urmare, este utilizat ca principala substanță activă atunci când este combinată cu alte medicamente. Ca rezultat al sintezei mai multor componente chimice s-au creat preparate cu următoarele denumiri comerciale:

• Epsuza (Sofosbuvir + Velpatasvir) - acest inhibitor de polimerază a fost aprobat de FDA, responsabil de monitorizarea și calitatea medicamentelor din SUA, ca un instrument eficient fără terapie cu interferon pentru corectarea pacienților cu orice genotip VHC. Persoanele fără ciroză primesc un curs de trei luni, a cărui eficacitate este de 100% cu genotipurile 2, 4 și 6 și, de asemenea, cu 98% cu restul. Pacientii cu ciroza compensata sunt prescrise un curs de trei luni, a caror eficienta, in functie de rezultatele studiilor clinice este de 83%. Dacă îi dați oamenilor medicamentul timp de 6 luni, atunci un răspuns virologic persistent este obținut la 86% dintre pacienți. Cei care suferă de stadiul de decompensare a cirozei au arătat un curs de șase luni de Epclusa împreună cu Ribavirin, ceea ce a făcut posibilă vindecarea a 94% dintre pacienți. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că costul medicamentului din Statele Unite este de 75 000 de dolari;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) este al treilea medicament aprobat de OMS pentru tratamentul hepatitei cronice C, dar este eficace numai cu primul genotip. Ca urmare a studiilor clinice, sa demonstrat că eficacitatea tratamentului cu Harvoni este aceeași în monoterapie și cu administrare concomitentă cu Ribavirin. Un efect virologic persistent este observat la 99% dintre pacienții cu degenerare fibrotică hepatică și la 95% dintre pacienții cu ciroză. Până în 2015, drogul Sovaldi a fost cumpărat în Georgia pentru programul de tratament de stat, sub care 20 de mii de oameni din 160 de mii au nevoie de căderea. În 2016, Ministerul georgian al Sănătății a decis să achiziționeze Harvoni, deoarece un astfel de tratament este puțin mai ieftin și mai eficient. Generica Hepcinat LP și Twinvir au un efect și efect similare.

Problema oportunității de a cumpăra medicamente generice este acum deschisă. Cei care primesc tratament scump cu medicamente originale din Germania, Israel sau Statele Unite, susțin că numai aceasta poate ajuta. Persoanele cu o situație financiară mai modestă spun că nu este nevoie să plătim în plus, deoarece generice ajută la redresare. Prin urmare, litigiile sunt soluționate numai financiar. La urma urmei, dacă un curs de trei luni Harvoni costă 50.000 $, atunci același Twinvir va costa 2100 $.

Cu toate acestea, atunci când cumpărăm analogi este foarte important să nu fugi într-un fals. Producția oficială generică, cu o franciză licențiată, se află numai în India. Calitatea analogilor produsi în China sau Egipt este încă îndoielnică.

Prețurile nerezonabil de mari pentru medicamente precum Harvoni, Telaprevir și alți producători explică astfel: "este în continuare mai ieftin și mai sigur decât transplantul". Aceasta înseamnă că un astfel de cost este realizat din punct de vedere comercial și nu are legătură cu dificultățile tehnologice de fabricare a drogurilor.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

În plus față de medicamentele combinate, care sunt compuse din Sofosbuvir, pacientul poate lua droguri separat, de exemplu, Sofosbuvir cu Daclatasvir sau Simeprevir. Combinația de Sofosbuvir + Ledipasvir nu mai este văzută ca o combinație a două medicamente separate datorită eliberării de Harvoni și medicamente generice.

În ceea ce privește Daclatasvir și Simeprevir, ambele au fost eliberate în 2015 ca o completare la Sofosbuvir pentru a spori eficacitatea acestuia. Cu toate acestea, prezența acestor componente a crescut doar costul terapiei generale cu 66.000 de dolari și, ca rezultat, a ajuns la 170.000 $ (în 2015, Statele Unite). Preferința pentru unul sau alt tip de terapie este dată în funcție de istoricul individual și de starea actuală a pacientului. Acum, medicii oferă astfel de regimuri de tratament:

VICTRELIS® (Boseprevir)

Preț: Prețul aproximativ la începutul anului 2013 este de 4000 $ pe pachet (rata lunară).

ingrediente:

ingredient activ: boceprivir;
1 capsulă conține 200 mg de boceprevir;
celuloză microcristalină, lactoză, amidon pregelatinizat, croscarmeloză de sodiu, laurii sulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Capsule: capacul conține oxid de fier roșu (E 172), oxid de fier galben (E 172), dioxid de titan, caramelă de gelatină: conține oxid de fier galben (E 172), dioxid de titan, gelatină.

Formă de dozare
Capsule.

Grupa farmacoterapeutică
Antivirale pentru uz sistemic. Inhibitori de protează.

Codul ATC J05A E12.

Caracteristicile clinice.

Indicații pentru utilizare

VICTRELIS ® (Boceprevirul) indicat pentru tratamentul hepatitei cronice C în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină, la pacienții adulți (18 ani și peste) cu primul genotip al virusului si boala hepatica compensata, inclusiv ciroza, netratat anterior sau cele care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon și ribavirină. VICTRELIS nu trebuie utilizat ca monoterapie, ci numai în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină.

• sensibilitate la substanța activă sau la orice excipient al medicamentului.

• Utilizarea combinată a medicamentelor, clearance-ul care depinde în mare măsură de CYP3A4 / 5 și la concentrația ridicată în plasmă care se leagă în condiții grele și / sau care pun viața în pericol: midazolam și triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrina, halofantrina, inhibitori ai tirozin kinazei, simvastatin, lovastatin și derivați de ergot.

Dozare și administrare.

Tratamentul cu Viktrelis trebuie efectuat de un medic cu experiență în tratamentul hepatitei C.

VICTRELIS este utilizat în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină. doză

VICTRELIS ® este de 800 mg (patru capsule de 200 mg) de trei ori pe zi (la fiecare 7-9 ore) cu mese. Doza poate fi diferită pentru diferite grupuri de pacienți, de exemplu, pacienți cu ciroză hepatică.

Doza maximă este de 2400 mg.

Utilizarea medicamentului fără alimente poate duce la o scădere a eficacității sale.

Schema de utilizare a VICTRELIS ® ca parte a terapiei combinate la pacienții fără ciroză hepatică care nu au primit anterior tratament, a răspuns parțial sau a recidivat în timpul tratamentului anterior cu interferon și ribavirină.

• Inițierea terapiei cu peginterferon alfa și ribavirină timp de 4 săptămâni (săptămâni 1-4 de tratament).

• Adăugarea VICTRELIS ® 800 mg (patru capsule 200 mg) de trei ori pe zi (la fiecare 7-9 ore)

împreună peginterferon alfa și regimul cu ribavirină după 4 săptămâni de tratament. Bazându-se pe răspunsul pacientului la tratament (dispariția ARN-ului VHC și în a 8-a, a 12-a și a-a 24-a săptămână de tratament), se determină durata tratamentului (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Determinarea duratei tratamentului

Dacă nivelul de HCV-ARN al pacientului în săptămâna 12 este mai mare sau egal cu 100 UI / ml sau este detectat în săptămâna 24, tratamentul trebuie încheiat.

Nivelul plasmatic al HCV-ARN este măsurat utilizând un analizor Roche COBAS® TaqMan®.

cu o limită inferioară de cuantificare de 25 UI / ml.

Toți pacienții cu ciroză și pacienți cu răspuns zero

Durata recomandată a tratamentului - 48 săptămâni: 4 săptămâni de tratament cu peginterferon alfa și ribavirină + 44 săptămâni de tratament cu interferon alfa pegilat și ribavirină Viktrelisom (vezi regulile pentru suspendarea tratamentului, tabelul 1.). Terapia peginterferon alfa, ribavirina și Victreis după primele 4 săptămâni de tratament cu peginterferon alfa și ribavirină trebuie să dureze cel puțin 32 de săptămâni. Cu condiția ca riscul crescut de efecte secundare Viktrelisa (de multe ori - anemie), iar în cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul, este necesar să se ia în considerare posibilitatea de a primi numai peginterferon alfa și ribavirină pentru ultimele 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient dă o doză și mai puțin de 2 ore rămân până la următoarea doză, doza pierdută trebuie anulată. Dacă pacientul nu ia o doză și mai mult de 2 ore rămân înaintea următoarei doze, doza ratată trebuie administrată împreună cu mesele, iar regimul obișnuit trebuie restabilit.

Nu se recomandă reducerea dozei de Victralis. Dacă pacientul a prezentat reacții adverse grave asociate cu peginterferon alfa și / sau ribavirină, trebuie reduse dozele acestor medicamente (a se vedea instrucțiunile de utilizare medicală a acestor medicamente). Victralis nu trebuie administrat dacă nu se administrează peginterferon alfa și ribavirină.

Grupuri speciale de pacienți

Pacienții cu insuficiență renală și / sau hepatică de orice severitate nu au nevoie de ajustarea dozei. Victrelos nu a fost studiat la pacienții cu ciroză decompensată.

Fig.1 Terapia la pacienții adulți netratați anterior fără ciroză

Fig.2 Terapia la pacienții adulți la care terapia anterioară a fost ineficientă

Fig.3 Terapia, determinată de răspunsul virologic, la pacienții non-respondenți și la toți pacienții cu ciroză

Cele mai frecvente reacții adverse la tratamentul combinat cu Viktralis și peginterferon alfa și ribavirină au fost slăbiciunea, anemia, greața, cefaleea. Cea mai frecventă cauză de reducere a dozei a fost anemia, care a fost mai frecvente la pacienții care au utilizat Viktrelis în asociere cu peginterferon alfa-2b și ribavirină decât cei care au primit peginterferon alfa-2b și ribavirină. Reacțiile adverse prezentate în tabelul 2 pot fi clasificate în funcție de frecvență în următoarele categorii: foarte des (≥ 1/10), adesea (≥ 1/100 până la ® pentru fertilitate, care a fost inversată.

Studiile privind utilizarea Victrelos la femeile gravide nu au fost efectuate, astfel că medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile de vârstă reproductivă în timpul utilizării medicamentului trebuie să utilizeze contraceptive eficiente.

Boceprevir se excretă în laptele matern, prin urmare, este imposibil să se excludă riscul efectului medicamentului la nou-născuți și sugari. Din cauza probabilității reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie oprită înainte de tratament.

Siguranța și eficacitatea boceprevirului la copii nu a fost încă stabilită.

Caracteristicile aplicației

Peginterferon alfa și tratamentul cu ribavirină pot provoca anemie în timpul celei de-a patra săptămâni de tratament. Adăugarea terapiei duale cu Viktralis este asociată cu o scădere suplimentară a concentrației de hemoglobină de până la 1 g / dl în a 8-a săptămână. Astfel, înainte de începerea tratamentului, în săptămâna a 4-a și a 8-a și în viitor, este necesar să se monitorizeze cu atenție testul de sânge. Dacă concentrația serică a hemoglobinei este sub 10 g / dl (sau 6,2 mmol / l), anemia trebuie ajustată.

Verificarea reducerii dozei și / sau a suspendării administrării de ribavirină sunt prezentate în instrucțiunile pentru ribavirină.

Adăugarea terapiei cu Victreis poate duce, de asemenea, la neutropenie, a cărei severitate este mai mare decât în ​​cazul utilizării peginterferon alfa-2b și ribavirinei. O frecvență mai mare a infecțiilor care amenință viața a fost observată la Victreis decât în ​​grupul de control. Monitorizarea numărului de neutrofile trebuie efectuată la începutul tratamentului și în mod regulat în timpul tratamentului. Evaluarea rapidă și tratamentul infecției sunt recomandate.

Numărul de trombocite la administrarea VICTRELIS® a avut tendința de a scădea în comparație cu pacienții care au luat o doză dublă de medicament. Alte modificări ale parametrilor de laborator privind creșterea valorilor trigliceridelor din sânge, ale acidului uric și ale colesterolului total.

Utilizarea combinată a peginterferon alfa-2a comparativ cu peginterferon alfa-2b

Combinația dintre Victralis și peginterferon alfa-2a a fost asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei și a infecțiilor.

Medicamente care conțin drospirenonă

Se recomandă prudență la pacienții care iau medicamente care conțin drospirenonă, precum și la pacienții care iau diuretice care economisesc potasiul, datorită apariției hiperkaliemiei. Pentru a preveni acest lucru, este necesar să se ia în considerare utilizarea altor contraceptive.

Aplicarea la pacienții cu răspuns zero

Pe baza datelor dintr-o analiză retrospectivă efectuată în săptămâna 4 la pacienții care au luat peginterferon alfa-2b și ribavirină, comparativ cu valoarea inițială, pacienții cu răspuns zero nu pot avea reacții pozitive când sunt adăugați la terapia cu VICTRELIS®.

Monoterapie cu inhibitori de protează HCV

Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea Victreis este imposibilă fără tratamentul combinat al virusului hepatitei C printr-o probabilitate ridicată de creștere a rezistenței. Nu se cunoaște efectul tratamentului cu Victrelis asupra activității inhibitorilor de protează HCV introduse ulterior, inclusiv tratamentul repetat cu Vikrelis.

Utilizarea la pacienții cu infecție cu HIV

Siguranța și eficacitatea Victralis ca monoterapie și în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină pentru tratamentul genotipului 1 al hepatitei cronice C nu a fost dovedită la pacienții cu infecție HIV și VHC. Cercetarea clinică este în curs de desfășurare.

Utilizarea la pacienții cu hepatită virală B

Utilizarea la pacienții cu transplant de organe.

Utilizarea la pacienții cu alte genotipuri hepatite C virale

Există dovezi ale riscului de prelungire a intervalului QT.

Utilizarea la pacienții cu tulburări ereditare rare

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare sub formă de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază Lapp, malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienți vârstnici

Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 de ani care au fost incluși în studiile clinice VICTRELIS ® a fost insuficient pentru a determina diferența de dozaj. Experiența arată absența unei diferențe semnificative clinic între răspunsul pacienților vârstnici și tineri.

Abilitatea de a influența rata de reacție atunci când conduceți transportul auto sau alte mecanisme

Anumite reacții la utilizarea Victelis în asociere cu interferon alfa pegilat și ribavirină pot afecta rata de reacție. Răspunsul individual la VICTRELIS® în asociere cu interferon alfa pegilat și ribavirină poate fluctua. Pacienții trebuie informați despre cazuri de slăbiciune și amețeli (vezi "Reacții adverse"). Pentru mai multe informații despre interferonul pegilat alfa și ribavirină, consultați instrucțiunile respective.

Interacțiunea cu alte medicamente și alte tipuri de interacțiuni

Viktrelis este un inhibitor puternic al CYP3A4 / 5. Medicamente care metabolizuvalis inițial CYP3A4 enzimă / 5, ar putea avea un impact mai mare atunci când primesc VICTRELIS ®, care pot mări sau prelungi efectele terapeutice și efectele secundare (vezi. Tabelul 3). Victralis nu inhibă sau nu induce alte enzime CYP450. Medicamentul este metabolizat parțial de enzima CYP3A4 / 5. Utilizarea combinată a VICTRELIS® cu medicamente care induc sau inhibă CYP3A4 / 5 poate crește sau slăbi efectul Victreis.

Viktrelis în asociere cu interferon alfa pegilat și ribavirină nu este potrivit pentru administrarea concomitentă cu medicamente, clearance-ul care depinde în mare măsură de CYP3A4 / 5 și la concentrația ridicată în plasmă care se leagă starea grea și / sau care pun viața în pericol este: midazolam oral, amiodaronă, astemizol, bepridil, pimozidă, propafenonă, chinidină și derivați de ergot (dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilmergonină).

Datele pentru interacțiunile farmacocinetice

Medicamente în scopuri terapeutice

Interacțiunea *

Recomandări pentru recepția locală

ketoconazol

(ketoconazol 400 mg de două ori pe zi + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_max ↑ 41%

boceprevir C_min nu a fost aplicată

Combinația dintre Victralis și ketoconazol (sau alți agenți antifungici) este prescrisă foarte atent.

Inhibitori de nucleozidă de revers transcriptază

tenofovir

(Tenofovir 300 mg o dată pe zi + Victelis 800 mg de 3 ori pe zi)

Boceprevir ASC ↔ 8% **

boceprevir C_max ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

AUC tenofovir ↔ 5%

tenofovir C_max ↑ 32%

Pentru Victralis și Tenofovir, ajustarea dozei nu este necesară.

Non-nucleozidul se referă la transcriptezele de supraîncărcare

Efavirents

(efavirenz 600 mg o dată pe zi + 800 mg de 3 ori pe zi)

boceprevir ASC ↔ 19% **

boceprevir C_max ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz ASC 20%

efavirenz C_max ↔ 11%

Concentrația Victrelis în plasmă înainte de următoarea doză a fost redusă atunci când a fost luată cu efavirenz. Rezultatul clinic al acestui declin nu a fost evaluat direct.

ritonavir

(ritonavir 100 mg o dată pe zi + 400 mg de trei ori pe zi)

boceprevir ASC ↔ 19%

boceprevir C_max ↓ 27%

boceprevir C_min ↔ 4%

Nu există date privind utilizarea ritonavirului în asociere cu inhibitori de protează. Pentru Victralis și ritonavir, ajustarea dozei nu este necesară.

Drospirenonă / Etidiol etinil

(Drospirenone 3 mg o singură dată + etinil estradiol 0,02 mg o dată + Victreis 800 mg de 3 ori pe zi)

Drospirenone AUC ↑ 99%

Drospirenone C_max ↑ 57%

etinilestradiol ASC ↓ 24%

(Drospirenona este un inhibitor al CYP3A4 / 5)

Pacienții trebuie să fie atenți la situațiile care pot duce la hiperkaliemie sau la pacienții care iau diuretice care economisesc potasiul. Trebuie luată în considerare utilizarea altor contraceptive.

Midazolam (oral)

(4 mg o dată pe cale orală + vikrelis 800 mg de 3 ori pe zi)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Utilizarea combinată cu Viktralis este contraindicată

* Interacțiunea Victrelis cu alte medicamente (modificarea estimării medii a raportului Victreis în asociere cu medicamentele administrate în același timp / Victreis separat): ↓ - scăderea evaluării medii a raportului> 20%; ↑ - o creștere a estimării medii a raportului> 25%; nici un efect (↔) - o scădere a estimării medii a raportului ≤ 20% sau o creștere a estimării medii a raportului ≤ 25%.

‡ În cadrul unui studiu de cohortă cu terapie combinată, suprafața sub curba concentrației-timp (ASC) este de 200 mg și 400 mg.

Proprietăți farmacologice

Victrelos este un inhibitor al proteazei NS3 a virusului hepatitei C (VHC). Covalentă, dar invers se leaga la serina activ (Ser139) al proteazei NS3 prin intermediul grupării funcționale (alfa) -ketoamida, inhibând replicarea virală în celulele gazdă infectate activitate HCV.Protivovirusnaya în culturi de celule într-un test biochimic a evaluat activitatea antivirală a boceprevir de legare relativ lent inhibitori ai proteazei NS3 în sistemul replicon al HCV. Într-un test de cultură de celulă de 72 ore, valorile de concentrație inhibitoare ale IC50 și IC90 pentru boceprevir au fost de aproximativ 200 nM și, respectiv, 400 nM. Reducerea cantității de replicon ARN este o prioritate ridicată în timpul tratamentului. Tratamentul cu IC90 timp de 72 de ore a condus la o scădere de 1 log a nivelului de replicon ARN. Continuarea tratamentului în ziua 15 a dus la o scădere cu 2 log a nivelului de replicon al ARN. Evaluarea diferitelor combinații de boceprevir și interferon alfa-2b, care dau inhibarea de 90% a ARN-ului replicon, au arătat un efect suplimentar; s-au găsit dovezi de interacțiune sau antagonism.

Rezistența la victorie a fost determinată în probe biochimice și repliconice. Efectul medicamentului Victrelis a fost redus (de 2-10 ori) de următoarele mutații majore rezistente la aminoacizi asociate cu rezistența (RAV): V36M, T54A, R155K și V170A. A fost observată o pierdere a eficienței (mai mult de 50 de ori) cu mutații de aminoacizi asociate rezistenței: A156T. Repliconul care transporta mutantul A156T este mai puțin viabil decât repliconul pe care îl poartă alte RAV-uri. rezistență la creștere multiplă pentru RAV dublu aproximativ egală cu produsul performanței de rezistență a analizei individuale pacienți RAV.Obedinenny netratați anterior, și a pacienților înainte de tratament a fost dovedit a fi ineficiente, că în decurs de 4 săptămâni preparat peginterferon alfa-2b și ribavirină, după care a fost lăsat să continue Viktrelis 800 mg de 3 ori pe zi, în studiile de fază III, au arătat că 15% dintre pacienți aveau RAV, care nu se aflau în linia de bază. Analiza eșantioanelor a arătat că 53% dintre pacienții care au luat Viktralis care nu au realizat un răspuns virologic susținut aveau RAV, care nu se aflau în linia de bază. Cel mai adesea, la acești pacienți a relevat substituții de aminoacizi V36M (61%), R155K (68%) la pacienții infectați cu genotipul 1a și T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) și V170A (32%) la pacienții infectați cu virusurile genotipului 1b. La pacienții care au luat Victelis, sensibilitatea la interferon (determinată de scăderea încărcăturii virale ≥ 1-log10 în săptămâna a 4-a de tratament) a fost asociată cu detectarea unui număr mai mic de RAV, iar la acești pacienți RAV a avut 6%, iar la pacienții cu o scădere a încărcăturii virale în a patra săptămână de tratament

Boseprevir a fost absorbit după administrare cu un Tmax mediu de 2 ore. ASC, Cmax și Cmin la starea de echilibru nu au crescut complet proporțional cu dozele și nivelele individuale de interacțiune s-au suprapus semnificativ la 800 mg și 1200 mg, indicând o absorbție mai redusă la doze mai mari. Acumularea este minimă și farmacocinetic la starea de echilibru atinsă după aproximativ 1 zi de administrare de 3 ori pe sutki.U voluntari sănătoși au primit doar boceprevirului 800 mg de 3 ori pe zi, efectul medicamentului a fost caracterizat prin următorii parametri: ASC (m), 6147-g ng / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Rezultatele studiului farmacocinetic au fost aceleași pentru voluntarii sănătoși și pentru pacienții infectați cu VHC.

Biodisponibilitatea absolută a Victreis nu a fost studiată.

Victrilis trebuie utilizat cu alimente. Cu acest aport de 800 mg de 3 ori pe zi, alimentele au îmbunătățit expunerea la boceprevir cu 60% comparativ cu postul. Biodisponibilitatea boceprevirului a fost similară indiferent de tipul de alimente (de exemplu, de grăsimi mari sau scăzute) și dacă medicamentul a fost luat cu 5 minute înainte de mese, în timpul meselor sau imediat după mese.

Boceprevir are un volum mediu de distribuție (Vd / F) de aproximativ 772 litri când atinge o concentrație de echilibru. După administrarea unei singure doze de medicament, 800 mg de legare la proteinele plasmatice este de aproximativ 75%. Boseprevir ia sub forma unui amestec de aproximativ două diastereomeri egali, care coexistă rapid în plasma sanguină. Raportul dintre diastereomeri este 2: 1, diastereomerii dominanți fiind activi din punct de vedere farmacologic, iar ceilalți diastereomeri sunt inactivi.

Studiile in vitro indică faptul că boceprevir, în primul rând, metabolizat implicând metaboliți Alda-ceto reductazei în reducerea cetonelor care au activitate împotriva virusului hepatitei C, după administrarea orală a 800 mg boceprevir marcat 14C, cei mai mulți metaboliți care circulă în sânge a fost un amestec diastereomeric de metaboliți cu cetone reduse, expunerea cărora a depășit expunerea la boceprevir de aproximativ 4 ori.

Boseprevirul este eliberat din plasmă cu un timp de înjumătățire mediu (t ½) de aproximativ 3,4 ore. Clearance-ul mediu total (CL / F) al boceprevirului din organism este de aproximativ 161 l / h. După administrarea orală a 800 mg boceprevir marcat cu 14C, aproximativ 79% din doză a fost excretată cu fecale și cu 9% urină. Aceste date arată că boceprevirul este secretat în principal prin ficat.

Caracteristici fizice și chimice de bază: Pulbere albă sau aproape albă în capsule cu dimensiunea "0", care constă într-un corp gălbui (alb), cu un cod opac al medicamentului ID "314", aplicat în vopsea roșie și un capac galben-maronat, aplicat în vopsea roșie.

A se păstra la o temperatură de 2 până la 8 ° C la îndemâna copiilor. Depozitarea este posibilă la o temperatură nu mai mare de 30 ° C, dar numai timp de 3 luni.

336 capsule (12 capsule într-un blister, 7 blistere într-o cutie interioară, 4 cutii interioare într-o cutie exterioară nr. 1).

Producător "în vrac": Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore / Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.

Ambalarea secundară, testarea și eliberarea seriei: Schering-Plough Labo NV, Belgia / Schering-Plough Labo NV, Belgia.

Testarea alternativă: Merck Sharp & Dome B.V., Țările de Jos / Merck Sharp Dohme BV, Olanda Locația 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore.Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerp, B-2220, den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgia. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Țările de Jos / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Țările de Jos.

Telaprevir (Telaprevir)

Conținutul

Formula structurală

Numele rusesc

Numele de substanță latină Telaprevir

Denumire chimică

Formula brută

Grupa farmacologică a substanței Telaprevir

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Codul CAS

Caracteristică a substanței Telaprevir

Inhibitorul NS3 / 4A al proteazei virusului hepatitei C. Telaprevirul este o pulbere albă până la aproape albă, solubilitatea în apă fiind de 0,0047 mg / ml. Masa moleculară 679,85.

farmacologie

Telaprevir este un inhibitor al proteazei serice NS3 / 4A a virusului hepatitei C, care este necesară pentru replicarea virusului.

Activitatea de telaprevir împotriva virusului hepatitei C (VHC) (studii in vitro)

Atunci când se utilizează metoda de evaluare biologică a valorii IC a subtipului 1B al repliconului HCV₅₀ în ceea ce privește HCV de tip sălbatic a fost de 0,354 pM, care a fost comparabilă cu valoarea IC₅₀ în raport cu subtipul virusului 1A, care a fost de 0,28 μm.

Variantele de VHC asociate cu absența unui răspuns virologic la terapie sau cu apariția recăderii au fost identificate prin metoda de evaluare biologică a repliconului - mutageneza direcționată pe situs. Variantele V36A / M, T54A / S, R155K / T și A156S au oferit o rezistență mai mică la telaprevir in vitro (creștere de 3-25 ori în IC₅₀ telaprevir), iar variantele A156V / T și V36M + R155K au fost asociate cu un nivel mai ridicat de rezistență la telaprevir (> 25 ori mai mare în IC₅₀ telaprevir). Variantele repliconilor create utilizând secvențe derivate din materialul pacientului au prezentat rezultate similare.

In vitro, capacitatea de a replica variantele rezistente la telaprorezistență a fost mai mică decât capacitatea de a replica astfel de variante atunci când se analizează virusul de tip sălbatic.

Rezistență încrucișată (rezistență)

Variantele rezistente la valentină au fost analizate pentru rezistența încrucișată la membrii clasei inhibitor de protează în sistemul de repliconi HCV. Repliconii cu substituții simple la poziția 155 sau 156 și variante dublu cu substituții la resturile 36 și 155 au demonstrat rezistență încrucișată la toți inhibitorii de protează cu un domeniu larg de sensibilitate utilizat în experiment. Toate variantele tratate cu telaprevir au rămas complet sensibile la interferonul alfa, ribavirina și inhibitorii nucleozidici și non-nucleozidici ai HCV polimerazei în sistemul de replicon. Nu există date clinice privind re-tratamentul pacienților care au avut un tratament ineficient bazat pe inhibitorul proteazei HCV NS3 / 4A, cum ar fi telaprevirul, și în prezent nu există date clinice care să indice fezabilitatea re-efectuării unui curs de terapie cu telaprevir.

Evaluarea ECG. Efectul telaprevir la o doză de 750 și 1875 mg pe interval QTc a fost evaluat într-un studiu clinic cuprinzător la 44 de pacienți cu interval de timp dublu-orb, dublu-simulat, randomizat, controlat cu placebo și control activ (moxifloxacină 400 mg). Într-un studiu cu o capacitate dovedită de a detecta efecte mici, limita superioară a unui CI unilaterală de 95% pentru cel mai mare interval QTc corectat, corectat cu placebo, pentru corecția cu formula Fridericia (QTcF) a fost sub pragul de 10 ms. O doză de 1875 mg este suficientă pentru a prezenta un scenariu clinic cu expunere înaltă.

Farmacocinetica telaprevirului a fost studiată la voluntari sănătoși și la pacienți cu infecție cronică cu virusul hepatitei C. Telaprevir a fost administrat pe cale orală în timpul meselor la o doză de 3 tabel. 375 mg (1125 mg total) de două ori pe zi timp de 12 săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină. Concentrațiile de telaprevir din sânge au fost mai mari atunci când au fost administrate peginterferon alfa și ribavirină decât cu telaprevir în monoterapie. Concentrațiile de telaprevir au fost aceleași ca și când au fost administrate concomitent cu peginterferon alfa-2a și ribavirină și simultan luate cu peginterferon alfa-2b și ribavirină.

Când este ingerat, telaprevirul este cel mai probabil absorbit în intestinul subțire. Nu există date privind absorbția în intestinul gros. C_max Plasma telaprevir se realizează în 4-5 ore. Studiile in vitro asupra celulelor Caco-2 umane au arătat că telaprevir este un substrat P-gp.

ASC _0-24 Telaprevirul în starea de echilibru a fost același, indiferent dacă doza zilnică de 2250 mg a fost administrată în trei (750 mg la fiecare 8 ore) sau două (1250 mg de două ori pe zi). Concentrația de telaprevir a crescut cu 20%, cu un consum simultan de alimente bogate în calorii, bogate în grăsimi (56 g grăsimi, 928 kcal) comparativ cu ingestia simultană a conținutului caloric standard (21 g de grăsime, 561 kcal).

Telaprevir trebuie luat împreună cu mesele, deoarece atunci când luați telaprevir pe stomacul gol, AUC a scăzut cu 73%, cu 26% - luând-o cu alimente cu conținut scăzut de carbohidrați cu conținut ridicat de proteine ​​(9 g grăsime, 260 kcal) și cu 39% 6 g de grăsime, 249 kcal) comparativ cu ingestia simultană a alimentelor cu calorii normale.

Telaprevirul este legat de proteinele plasmatice de 59-76%, în principal alfa₁-acid glicoproteinei și albuminei. Dupa ingerarea aparenta V_d este de 252 litri cu o variabilitate individuală de 72,2%.

Telaprevir este metabolizat extensiv în ficat prin hidroliză, oxidare și reducere. Metaboliții săi numeroși au fost găsiți în fecale, plasmă sanguină și urină. La reîncărcare, principalii metaboliți ai telaprevirului sunt diastereomerul R din telaprevir, care este de 30 de ori mai puțin activ în comparație cu telaprevir, acidul pirazinic și metabolitul inactiv al telaprevirului, care este redus de legătura alfa-cetoamidă.

Studiile in vitro care utilizează izoforme recombinante ale citocromului P450 (CYP) uman au arătat că izoenzima CYP3A4 este principala izoformă CYP responsabilă pentru metabolizarea mediată de CYP telaprevir.

Studiile in vitro care utilizează aldocetoreductaze recombinante au arătat că aceste și, eventual, alte reductaze sunt, de asemenea, responsabile pentru metabolismul telaprevir. Alte enzime proteolitice sunt, de asemenea, implicate în hidroliza telaprevirului. Studiile care utilizează sisteme izoenzime CYP recombinante umane au arătat că telaprevir este un inhibitor al izoenzimei CYP3A4. Nu există dovezi privind inhibarea in vitro a izoenzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6 de către telaprevir. In vitro, nu a fost detectată inducția de izoenzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C și CYP3A de către tepravir. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase, nu poate fi exclusă inducerea enzimelor metabolice cu telaprevir.

Studiile in vitro au arătat că telaprevir nu este un inhibitor al UGT1A9 sau UGT2B7. Studiile in vitro privind UGT1A3 recombinant au arătat că telaprevir poate inhiba această enzimă. Semnificația clinică a acestui fenomen este neclară, deoarece administrarea concomitentă de telaprevir cu o singură doză de buprenorfină, un substrat parțial cu UGT1A3 și voluntari sănătoși pentru adulți nu a condus la o creștere a expunerii sistemice la buprenorfină. In vitro, nu a fost detectată nici o inhibare a dehidrogenazei alcoolului de către telaprevir.

Proteine ​​de transport. Conform studiilor in vitro, telaprevirul este un inhibitor al purtătorilor polipeptidici ai anionilor organici - OATP1B1 și OATP2B1.

Inhibarea in vitro a transportatorilor de cationi organici (OCT) OCT2 sau a purtătorilor anionici organici (OAT) OAT1 nu a fost observată de telaprevir.

Telaprevir este un inhibitor slab in vitro al familiei de proteine ​​MATE (multidrog și extrudare cu toxine), MATE1 și MATE2K, care sunt responsabile pentru rezistența multiplă și eliminarea toxinelor din celulă, cu IC₅₀ 28,3 și, respectiv, 32,5 uM. Semnificația clinică a acestui efect este în prezent necunoscută.

După administrarea orală a unei doze unice de 750 mg telaprevir marcat cu 14C la voluntari sănătoși, 90% din radioactivitatea totală a fost detectată în fecale, urină și în aer expirat timp de 96 ore. Valoarea medie a dozei administrate radioactiv în fecale este de 82% aer - 9% și urină - 1%. Raportul telaprevirului nemodificat cu 14 C și VRT-127394 în radioactivitatea găsită în fecale este de 31,8, respectiv de 18,7%.

După ingestie, clearance-ul total aparent este de 32,4 litri cu o variabilitate individuală de 27,2%. Media t_1/2 după administrarea orală a unei doze unice de 750 mg telaprevir este de 4-4,7 ore.

Concentrația de telaprevir crește mai mult decât proporțional cu doza după o singură doză orală în intervalul de 375 până la 1875 mg cu mese, posibil datorită saturației căilor metabolice sau eliberării proteinelor de transport.

Grupuri speciale de pacienți

Copii. În prezent, nu există date privind utilizarea telaprevir la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Funcția renală este afectată. Farmacocinetica telaprevirului a fost studiată la voluntari cu VHC-negativ cu funcție renală severă afectată (creatinină CI mai mică de 30 ml / min) după administrarea unei doze unice de 750 mg. Media C_max și AUC telaprevir au fost mai mari cu 10 și respectiv 21% comparativ cu aceiași indicatori la voluntari sănătoși.

Disfuncția hepatică. Telaprevirul este în principal metabolizat în ficat. C_ss Telaprevir este redus cu 15% la pacienții cu ușoară disfuncție hepatică (gradul A, 5-6 puncte pe scala Child-Pugh) comparativ cu voluntarii sănătoși.

C_ss Telaprevir este redus cu 46% la pacienții cu insuficiență hepatică severă moderată (gradul B, 7-9 puncte pe scala Child-Pugh) comparativ cu voluntarii sănătoși.

Paul. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sexul pacientului.

Race. Datele analizelor farmacocinetice au arătat că rasa nu afectează concentrația de telaprevir din sânge.

Pacienți vârstnici. În prezent, nu există date suficiente privind eficacitatea și siguranța telaprevir la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Aplicarea în geriatrie. Analiza farmacocinetică a populației la pacienții infectați cu virusul hepatitei C a arătat că, în grupul de vârstă studiat (vârsta de 19-70 ani, 35 de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste), vârsta nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii la telaprevir.

Utilizarea substanței Telaprevir

Tratamentul genotipului 1 al hepatitei cronice C la pacienții adulți cu boală hepatică compensată (inclusiv ciroza hepatică) în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină: nu au fost tratați anterior cu terapie antivirală împotriva virusului hepatitei C; tratat anterior cu interferon alfa (normal sau peginterferon) singur sau în asociere cu ribavirină, inclusiv care au avut o recidivă anterioară sau un răspuns parțial la terapie sau care nu au răspuns la terapie.

Telaprevirul nu poate fi utilizat ca monoterapie fie cu peginterferon alfa singur, fie cu ribavirină în monoterapie.

Contraindicații

hipersensibilitate; Siguranța și eficacitatea telaprevir la pacienții cu vârsta sub 18 ani și peste 65 de ani nu este stabilită în prezent, astfel încât telaprevir nu trebuie utilizat în aceste grupuri de pacienți până când nu se obțin date suplimentare; telaprevir nu sunt luate simultan cu PM, un spațiu liber, care este dependentă de activitatea izoenzimei CYP3A și o creștere a concentrației plasmatice care este însoțită de evenimente adverse grave și / sau care pun viața în pericol (adică având un indice terapeutic îngust); Telaprevirul nu trebuie administrat concomitent cu agenți antiaritmici de IA, IC sau clasa III, cu excepția lidocainei pentru administrare intravenoasă; Telaprevir nu trebuie administrat simultan cu medicamente care activează izoenzima CYP3A, deoarece: acest lucru poate fi însoțit de o pierdere a efectului telaprevir.

Medicamentele care nu pot fi utilizate concomitent cu telaprevir sunt enumerate mai jos (vezi și "Interacțiune").

Medicamente care nu pot fi utilizate concomitent cu telaprevir: α blocante₁-adrenoreceptorii (alfuzosin); medicamente antiaritmice din clasele IA, IC și III (amiodaronă, bepridil, flekainid, propafenonă, chinidină); antihistaminice (astemizol, terfenadină); anticonvulsivante (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină); medicamente anti-tuberculoză (rifampicină); derivați de alcaloizi de ergot (dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină); agenți care afectează motilitatea gastrointestinală (cisapridă); medicamente din plante (medicamente Hypericum perforatum); inhibitori ai reductazei HMG pentruAl-CoA (lovastatina, simvastatina, atorvastatina); hipnotice (midazolam pe cale orală, triazolam).

Restricții privind utilizarea

Telaprevir trebuie utilizat cu prudență în următoarele cazuri.

1. Când extindeți intervalul QT:

- prelungirea congenitala a intervalului QT;

- dobândirea prelungirii intervalului QT din istorie;

- bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic (frecvență cardiacă persistentă mai mică de 50 bătăi / min);

- insuficiență cardiacă cu o scădere a fracțiunii de ejecție a ventriculului stâng în istorie;

- utilizarea medicamentelor care pot prelungi intervalul QT, dar a cărui metabolizare este ușor dependentă de izoenzima CYP3A4 (de exemplu, metadona).

2. În prezența tulburărilor electrolitice (hipopotasemie, hipomagneziemie).

3. Când se administrează simultan cu substraturile, purtători de polipeptidă ai anionilor organici (de exemplu, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinidă).

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Telaprevirul nu are efect teratogen la șobolani și șoareci și nu este considerat toxic pentru descendenții în curs de dezvoltare ai acestor specii.

Nu se știe dacă telaprevir este prezentat cu laptele matern al femeilor. Din cauza posibilelor efecte adverse ale telaprevir la sugari, alăptarea trebuie întreruptă înainte de tratament.

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA - B.

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA-X (în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină).

Efecte secundare ale Telaprevir

Când primesc telaprevir în urma reacțiilor adverse au apărut cu o frecvență de ≥1%: anemie (≥5%), erupții cutanate (≥5%), trombocitopenie, limfopenie, prurit (≥5%), greață (≥5%), diareea (≥5% ).

Datele de siguranță privind utilizarea telaprevirului obținute din studiile clinice sunt sistematizate în funcție de fiecare sistem de organe, în funcție de frecvența apariției, utilizând următoarea clasificare: foarte des (≥1 / 10); de multe ori (≥1 / 100 1 - 56, 34%, oboseală - 56, 50%; prurit - 47, 28%; greață - 39, 28%; anemie 1 - 36, 17%; diaree - 26, 17%; vărsături - 13, 8%, hemoroizi - 12, 3%, disconfort anorectal - 11, 3%, perversiune gust - 10, 3%, mâncărime anal - 6, 1%.

1 erupție cutanată și anemie în conformitate cu termenii de grupare SSC (Categorii de căutare specială).

Descrierea reacțiilor adverse individuale

Leucocitele. Tratamentul cu peginterferon alfa este asociat cu scăderea valorii medii a numărului total de leucocite, a numărului absolut de neutrofile și a numărului absolut de limfocite. Un număr mare de pacienți care au primit tratament cu telaprevir au avut o reducere a numărului de limfocite de 499 / mm3 sau mai puțin (15 comparativ cu 5%). O scădere a numărului total de leucocite la 1499 mm 3 sau mai puțin a fost comparabilă (8 față de 5%). Frecvența reducerii numărului absolut de neutrofile la 749 / mm3 și mai puțin la pacienții care au primit numai peginterferon alfa și ribavirină a fost de 15, comparativ cu 12% la pacienții care au primit tratament combinat cu telaprevir.

Trombocitele. Tratamentul cu peginterferon alfa este asociat cu o scădere a numărului mediu de plachete. Un număr mare de pacienți cu terapie combinată cu telaprevir au prezentat o scădere a numărului de trombocite de toate gradele: 47 comparativ cu 36% care au primit numai peginterferon alfa și ribavirină. La 3% dintre pacienții cu tratament combinat cu telaprevir, sa înregistrat o scădere de 49999 / mm3 sau mai puțin comparativ cu 1% dintre pacienții cărora li sa administrat numai peginterferon alfa și ribavirină.

Bilirubina. La 41% dintre pacienții cărora li sa administrat telaprevir, comparativ cu 28% dintre pacienții care au utilizat numai peginterferon alfa și ribavirină, sa observat o creștere a nivelului de bilirubin de toate gradele; la 4 și 2% dintre pacienți, nivelul a depășit VGN de ​​2,6 ori. Nivelul bilirubinei a crescut cel mai puternic în primele 1-2 săptămâni de la administrarea telaprevirului, apoi sa stabilizat și a revenit la valoarea inițială între 12-16 săptămâni.

Acid uric. În timpul întregii perioade de tratament combinat cu telaprevir, 73% dintre pacienți aveau niveluri ridicate de acid uric, comparativ cu 29% dintre pacienții cărora li sa administrat numai peginterferon alfa și ribavirină. Modificări ale nivelului de acid uric mai mari sau egale cu 12,1 mg / dl față de valoarea inițială au fost, de asemenea, mai frecvent la pacienții tratați cu telaprevir (7%), comparativ cu pacienții care au primit numai peginterferon alfa și ribavirină (1%). Mai puțin de 1% dintre pacienți aveau poliartrită semnificativă clinic / artrită gută; nici unul dintre cazuri nu a fost grav și nu a dus la întreruperea tratamentului.

Date suplimentare din studiile clinice

La analiza profilului suplimentar de studiu (Trial C211) siguranta terapiei combinate cu telaprevir la o doză de 1125 mg de două ori pe zi a fost similar cu profilul de siguranță la pacienții care primesc tratament combinat cu telaprevir la o doză de 750 mg la fiecare 8 ore.

interacțiune

Telaprevir este metabolizat în principal în ficat de către izoenzima CYP3A și este, de asemenea, un substrat al P-gp. Toate medicamentele metabolizate de această izoenzimă și / sau P-gp sau care afectează activitatea acesteia pot modifica farmacocinetica telaprevirului.

Administrarea concomitentă de telaprevir și medicamente care sunt inhibitori ai izoenzimelor CYP3A și / sau P-gp pot determina o creștere a concentrației de telaprevir în plasma sanguină. Luarea telaprevirului poate crește efectele sistemice ale medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A și / sau P-gp, care pot spori sau prelungi efectul lor terapeutic și reacțiile adverse la medicament. Conform studiilor in vitro, telaprevirul nu este un substrat al purtătorilor polipeptidici ai anionilor organici - OATP1B1 și OATP2B1, dar este inhibitorul lor. Astfel, trebuie acordată prudență administrării simultane de telaprevir și substraturi ale purtătorilor polipeptidici ai anionilor organici (de exemplu fluvastatină, pravastatină, rosuvastatină și repaglinidă).

Studiile de inducție in vitro in vitro au arătat că telaprevir nu este un inductor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C și CYP3A. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase, nu poate fi exclusă inducerea enzimelor metabolice de către telaprevir.

Medicamentele, contraindicate în același timp cu telaprevirul

Substraturi ale izoenzimelor CYP3A cu un interval terapeutic îngust. Telaprevirul nu poate fi utilizat simultan cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A și au un interval terapeutic îngust. Aceasta poate duce la o creștere a concentrației acestor medicamente în plasma sanguină și la apariția reacțiilor adverse grave și / sau care pot pune viața în pericol, inclusiv aritmii cardiace (amiodaronă, astemizol, bepridil, cisapridă, pimozidă, chinidină, terfenadină), spasm vascular periferic sau ischemie (ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovin), miopatie, inclusiv rabdomioliză (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), prelungit sau sedativ îmbunătățită acțiunea sau depresia respirației (midazolam oral, triazolam), scăderea tensiunii arteriale și aritmiei cardiace (alfuzosin și sildenafil, utilizate pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare). Telaprevirul nu poate fi utilizat simultan cu medicamente antiaritmice din clasa IA, IC sau clasa III, cu excepția lidocainei pentru administrare intravenoasă.

Rifampicină. Rifampicina reduce ASC plasmatică a telaprevirului cu aproximativ 92%. De aceea, telaprevirul nu poate fi utilizat concomitent cu rifampicină.

Medicamente pe bază de Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Acceptarea preparatelor din plante pe bază de Hypericum perforată simultan cu telaprevir poate reduce concentrația acestora din urmă în plasma sanguină. Prin urmare, medicamentele pe bază de plante pe bază de Hypericum perforatum nu pot fi utilizate concomitent cu telaprevir.

Carbamazepina, fenitoina și fenobarbitalul. Utilizarea concomitentă a inductorilor de telaprevir și enzimă hepatică poate duce la o scădere a expunerii la telaprevir și la o posibilă scădere a eficacității. Inductorii potențiali ai izoenzimei CYP3A, cum ar fi carbamazepina, fenitoina și fenobarbitalul, sunt contraindicate.

Inductorii izoenzimelor CYP3A cu acțiune slabă și medie. Acesta ar trebui să evite utilizarea simultană a terapiei triple și inductori izoenzimei CYP3A slab și cu acțiune intermediară, în special la pacienții care au răspuns la tratament (parțial sau lipsa totală de răspuns la terapia cu peginterferon alfa și ribavirină) nu au observat anterior, cu excepția cazurilor când este administrat specific recomandări de dozare.

Recomandări pentru administrarea de medicamente care prezintă interacțiuni medicamentoase cu telaprevir

Mai jos sunt recomandări pentru dozarea medicamentelor care prezintă interacțiune cu telaprevir. Aceste recomandări se bazează pe studii privind interacțiunile medicamentoase (marcate cu *) sau pe predicția interacțiunii, luând în considerare gradul de interacțiune preconizat și posibilitatea unor evenimente adverse grave sau pierderea eficacității. schimbare de direcție (creștere, descreștere, nici o schimbare) pentru fiecare parametru farmacocinetic corespunde parametrului farmacocinetic media geometrică, situată deasupra, dedesubtul sau în intervalul 80-125% din valoarea inițială cu DI 90%.

Cele mai multe studii privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate în timpul administrării telaprevir în 2 tabl. 375 mg la fiecare 8 ore. Având în vedere faptul că în starea de echilibru ASC _0-24 a fost aceeași, indiferent dacă doza zilnică de 2250 mg a fost administrată în trei (750 mg la fiecare 8 ore) sau două (1125 mg de 2 ori pe zi), interacțiunea medicamentului dintre telaprevir și alte medicamente nu trebuie să depindă de regimul de dozare.

Clasa de medicamente concomitente este dată / numele Extremului Orient, efectul asupra expunerii, observațiile clinice.

Alfentanil, fentanil (inclusiv preparate prelungite transdermale sau transmucoase de fentanil). Creșterea concentrației de alfentanil, creșterea concentrației de fentanil. În același timp, luând telaprevir cu Alfentanil sau fentanil, se recomandă monitorizarea atentă a efectelor secundare și a stării clinice a pacientului (inclusiv posibila manifestare a insuficienței respiratorii).

Lidocaină (sistemică). Creșterea concentrației de lidocaină (inhibarea izoenzimei CYP3A). Este necesar să se acorde prudență și să se monitorizeze starea pacientului cu introducerea / introducerea lidocainei.

Digoxin *. Creșterea expunerii la digoxină - ASC - 1,85 (1,7-2), С_max - 1,5 (1,36-1,65) (efect asupra transportului P-gp în intestin). În același timp, creșterea concentrației de digoxină de telaprevir crește. Trebuie prescris cea mai mică doză de digoxină. Concentrația de digoxină din ser trebuie monitorizată și doza de digoxină trebuie titrată pentru a obține efectul clinic dorit.

Claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina. Creșterea concentrației de telaprevir; o creștere a concentrației de antibiotice (inhibarea izoenzimei CYP3A). Concentrațiile de telaprevir și antibiotice pot crește odată cu utilizarea lor simultană. Trebuie să se acorde atenție monitorizării stării pacientului în timpul prescrierii telaprevirului și a antibioticelor. Există cazuri de creștere a intervalului QT în timp ce luați cu claritromicină și eritromicină. De asemenea, sunt descrise cazurile de tahicardie ventriculară tip "pirouetă", în timp ce se iau cu claritromicină și eritromicină. Sunt descrise cazuri de prelungire a intervalului QT cu administrarea simultană de telaprevir și telitromicină.

Warfarina. Creșterea sau scăderea concentrației de warfarină (modularea enzimelor metabolice). În timpul tratamentului cu telaprevir și warfarină, concentrația de warfarină poate varia. În același timp, luând aceste medicamente, se recomandă monitorizarea INR.

Dabigatran. Creșterea concentrației de dabigatran; concentrația telaprevirului este neschimbată (efecte asupra transportului P-gp în intestin). Administrarea simultană de telaprevir și dabigatran trebuie prescrisă cu prudență. În același timp, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată.

Carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina. Scăderea concentrației de telaprevir; creșterea concentrației de carbamazepină; o scădere sau o creștere a concentrației de fenitoină; o scădere sau o creștere a concentrației fenobarbitalului (inducerea izoenzimului CYP3A cu medicamente anticonvulsivante și inhibarea izoenzimelor CYP3A de către telaprevir). În cazul utilizării concomitente a anticonvulsivanților și a telaprevirului, concentrațiile de anticonvulsivante se pot modifica și concentrația de telaprevir poate scădea. Administrarea concomitentă de telaprevir și medicamente anticonvulsivante este contraindicată, deoarece administrarea simultană a acestor medicamente poate reduce efectul terapeutic al telaprevir.

Escitalopram *, trazodonă. Concentrația de telaprevir este neschimbată; reducerea expunerii la escitalopram - ASC - 0,65 (0,6-0,7), С_max - 0,7 (0,65-0,76), С_min - 0,58 (0,52-0,64) (mecanismul de interacțiune este necunoscut); creșterea concentrației de trazodonă (mecanismul de interacțiune necunoscut). Concentrația de escitalopram, în timp ce luați-o cu telaprevir, scade. SSRI, în special escitalopramul, au un interval terapeutic larg, în timp ce luarea lor cu telaprevir poate necesita ajustarea dozei. Utilizarea trazodonei împreună cu telaprevir poate crește concentrațiile plasmatice ale trazodonei, ceea ce poate conduce la efecte adverse cum ar fi greața, amețelile, scăderea tensiunii arteriale și leșinul. Administrarea simultană de trazodonă și telaprevir trebuie prescrisă cu prudență și trebuie luată în considerare posibilitatea reducerii dozei de trazodonă.

Ketoconazol *, itraconazol, posaconazol, voriconazol. Creșterea expunerii la ketoconazol (200 mg) - ASC - 2,25 (1,93-2,61), С_max - 1,75 (1,51-2,03); creșterea expunerii la ketoconazol (400 mg) - ASC - 1,46 (1,35-1,58), С_max - 1,23 (1,14-1,33); o creștere a expunerii la telaprevir (administrată cu ketoconazol 400 mg) - ASC - 1,62 (1,45-1,81), C_max - 1,24 (1,1-1,41); creșterea concentrației de itraconazol; creșterea concentrației de posaconazol; o creștere sau o scădere a concentrației de voriconazol (inhibarea izoenzimei CYP3A4). Utilizarea simultană a ketoconazolului crește concentrația de telaprevir în plasma sanguină. Utilizarea sistemică a itraconazolului sau posaconazolului cu telaprevir poate crește concentrația acestuia din urmă în plasma sanguină. La rândul său, telaprevir poate crește concentrația de itraconazol, ketoconazol sau posaconazol în plasma sanguină. Dacă este necesar, nu se recomandă utilizarea în comun a unor doze mari (> 200 mg) de itraconazol sau ketoconazol. Sunt descrise cazuri de prelungire a intervalului QT și de apariție a tahicardiei ventriculare de tip "piruetă" în timpul tratamentului cu voriconazol și posaconazol. De asemenea, sunt descrise cazurile de prelungire a intervalului QT în timpul tratamentului cu ketoconazol. Datorită faptului că un număr mare de enzime sunt implicate în metabolizarea voriconazolului, interacțiunea cu telaprevir este dificil de prezis. Vorikonazolul nu trebuie prescris pacienților cărora li se administrează telaprevir. Recepționarea voriconazolului este justificată numai dacă beneficiile recepției sale depășesc riscul posibil.

Domperidon. Creșterea concentrației de domperidonă (inhibarea izoenzimei CYP3A). Concentrația de domperidonă poate crește în timpul tratamentului cu telaprevir. Nu luați domperidonă în același timp cu telaprevir.

Colchicina. Creșterea concentrației de colchicină (inhibarea izoenzimei CYP3A). Colchicina nu trebuie administrat în același timp cu telaprevir la pacienții cu insuficiență hepatică și renală, deoarece: acest lucru poate duce la o creștere a toxicității colchicinei. Pacienților cu funcție hepatică și renală normală li se recomandă să înceteze temporar administrarea colchicinei sau a unui curs scurt de colchicină cu o reducere a dozei.

Rifabutina. Scăderea concentrației de telaprevir; creșterea concentrației de rifabutină (inducerea izoenzimelor CYP3A de către rifabutină, inhibarea izoenzimelor CYP3A de către telaprevir). În același timp, luând telaprevir și rifabutin, concentrația acestuia poate scădea, iar ultima - crește. Datorită concentrațiilor mai scăzute, telaprevir poate fi mai puțin eficace. Administrarea simultană de telaprevir și rifabutin nu este recomandată.

Rifampicină. Scăderea expunerii la telaprevir - ASC - 0,08 (0,07-0,11), С_max - 0,14 (0,11-0,18); creșterea concentrației de rifampicină (inducerea izoenzimelor CYP3A de către rifabutină, inhibarea izoenzimei CYP3A cu telaprevir). Administrarea concomitentă de telaprevir și rifampicină este contraindicată.

Quetiapina. Creșterea concentrației de quetiapină. Utilizarea concomitentă a quetiapinei și a telaprevirului poate crește efectele sistemice ale quetiapinei. Doza de quetiapină trebuie redusă semnificativ atunci când este utilizată împreună cu telaprevir.

Alprazolam *, midazolam parenteral *, midazolam oral *, triazolam oral. Creșterea expunerii la alprazolam - ASC - 1,35 (1,23-1,49), C_max - 0,97 (0,92-1,03); creșterea expunerii la midazolam (greutate / greutate) ASC - 3,4 (3,04-3,79), С_max - 1,02 (0,8-1,31); creșterea expunerii la midazolam (administrare orală) ASC - 8,96 (7,75-10,35), C_max - 2,86 (2,52-3,25); creșterea concentrației de triazolam (inhibarea izoenzimei CYP3A4). Cu utilizarea simultană a alprazolamului și a telaprevirului, efectul sistemic al alprazolamului este crescut cu 35%. Este necesar să se monitorizeze starea clinică a pacientului. Cu utilizarea combinată a midazolamului parenteral și a telaprevirului, efectul sistemic al midazolamului este crescut de 3,4 ori. Aceste medicamente pot fi utilizate împreună numai în condiții în care se asigură controlul stării clinice a pacientului și tratamentul medical necesar în cazul depresiei respiratorii și / sau a acțiunii sedative prelungite. Trebuie să vă gândiți să reduceți doza de midazolam, mai ales dacă este utilizată în mod repetat. Administrarea simultană de midazolam oral și triazolam cu telaprevir este contraindicată.

Zolpidem (sedativ non-benzodiazepine) *. Reducerea expunerii la zolpidem - ASC - 0,53 (0,45-0,64), С_max - 0,58 (0,52-0,66) (mecanismul de interacțiune este necunoscut). Când se utilizează împreună cu telaprevir, expunerea sistemică la zolpidem este redusă cu 47%. Se recomandă monitorizarea stării clinice a pacientului și titrarea dozei de zolpidem pentru a obține efectul clinic dorit.

Amlodipină *, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, nisoldipină, verapamil. Creșterea expunerii la amlodipină - ASC - 2,79 (2,58-3,01), C_max - 1,27 (1,21-1,33) (inhibarea izoenzimelor CYP3A); creșterea concentrației de BPC (inhibarea izoenzimei CYP3A și / sau a efectului asupra transportului P-gp în intestin). La administrarea concomitentă cu telaprevir, expunerea sistemică la amlodipină crește de 2,8 ori. Se recomandă prudență și se ia în considerare posibilitatea reducerii dozei de amlodipină. Se recomandă monitorizarea stării clinice a pacientului. Atunci când se utilizează concomitent cu telaprevir, concentrația altor CPC poate crește. Trebuie avut grijă. Se recomandă monitorizarea stării clinice a pacientului.

Sistemic - dexametazonă; inhalare / intranazal - fluticazonă, budesonidă. Scăderea concentrației de telaprevir (inducția izoenzimei CYP3A); o creștere a concentrației de fluticazonă și budesonidă (inhibarea izoenzimului CYP3A). Dexametazona sistemică activează izoenzima CYP3A și poate scădea telaprevirul din plasmă plasmatică. Acest lucru poate duce la pierderea efectului terapeutic al telaprevir. Această combinație trebuie luată cu prudență sau luați în considerare posibilitatea de a lua medicamente alternative. În cazul aportului simultan de fluticazonă sau budesonidă cu telaprevir, este posibilă o creștere a nivelului sanguin al fluticazonei și budesonidei, ceea ce duce la o scădere semnificativă a concentrației serice a cortizolului. Nu se recomandă administrarea de fluticazonă sau budesonidă împreună cu telaprevir. Recepția fluticazonei sau a budesonidului simultan cu telaprevir este justificată numai dacă beneficiile utilizării acestor medicamente depășesc riscul posibil.

Blocante ale receptorilor endotelinei

Bosentan. Concentrații crescute de bosentan; scăderea concentrației de telaprevir (inducerea izoenzimiei CYP3A de către bosentan, inhibarea izoenzimei CYP3A de către telaprevir). Când se administrează concomitent cu telaprevir, concentrația de bosentan poate crește. Trebuie avut grijă. Se recomandă monitorizarea stării clinice a pacientului.

Tratamentul HIV: inhibitori de protează HIV

Atazanavir / ritonavir *. Scăderea expunerii la telaprevir - ASC - 0,8 (0,76-0,85), С_max - 0,79 (0,74-0,84), С_min - 0,85 (0,75-0,98); o creștere a expunerii la atazanavir - ASC - 1,17 (0,97-1,43), C_max - 0,85 (0,73-0,98), С_min - 1,85 (1,4-2,44) (inhibarea izoenzimei CYP3A de către telaprevir). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, luarea telaprevirului împreună cu atazanavir / ritonavir a fost însoțită de o scădere cu 20% a efectului sistemic al telaprevirului în starea de echilibru și de creșterea cu 17% a efectului sistemic al atazanavirului în starea de echilibru. Se recomandă monitorizarea clinică și de laborator a concentrației de bilirubină.

Darunavir / ritonavir *. Reducerea expunerii la telaprevir - ASC - 0,65 (0,61-0,69), С_max - 0,64 (0,61-0,67), С_min - 0,68 (0,63-0,74); scăderea expunerii la darunavir - ASC - 0,6 (0,57-0,63), С_max - 0,6 (0,56-0,64), С_min - 0,58 (0,52-0,63) (mecanismul de interacțiune este necunoscut). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, administrarea telaprevir împreună cu darunavir / ritonavir a fost însoțită de o scădere cu 35% a efectului sistemic al telaprevirului în starea de echilibru și de scăderea cu 40% a efectului sistemic al darunavirului în starea de echilibru. Administrarea simultană de darunavir / ritonavir și telaprevir nu este recomandată (vezi "Precauții").

Fosamprenavir / ritonavir *. Reducerea expunerii la telaprevir - ASC - 0,68 (0,63-0,72), С_max - 0,67 (0,63-0,71), С_min - 0,7 (0,64-0,77); Reducerea expunerii la amprenavir - ASC - 0,53 (0,49-0,58), С_max - 0,65 (0,59-0,7), С_min - 0,44 (0,4-0,5) (mecanismul de interacțiune nu este cunoscut). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, luarea telaprevirului cu fosamprenavir / ritonavir a fost însoțită de o reducere cu 32% a expunerii sistemice la telaprevir în starea de echilibru și o scădere cu 47% a expunerii sistemice la fosamprenavir în starea de echilibru. Nu se recomandă administrarea fosamprenavir / ritonavir și telaprevir în același timp (vezi "Precauții").

Lopinavir / ritonavir *. Reducerea expunerii la telaprevir - ASC - 0,46 (0,41-0,52), С_max - 0,47 (0,41-0,52), С_min - 0,48 (0,4-0,56); expunerea la lopinavir - neschimbată - ASC - 1,06 (0,96-1,17), С_max - 0,96 (0,87-1,05), C_min - 1,14 (0,96-1,36) (mecanismul de interacțiune nu este cunoscut). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, luarea telaprevir împreună cu lopinavir / ritonavir a fost însoțită de o scădere cu 54% a expunerii sistemice la telaprevir în starea de echilibru și efectul sistemic al lopinavirului în starea de echilibru nu sa schimbat. Nu recomandă administrarea simultană de lopinavir / ritonavir și telaprevir (vezi "Precauții").

Tratamentul HIV: inhibitori ai revers transcriptazei

Efavirenz *. Reducerea expunerii la telaprevir (1125 mg la fiecare 8 ore) - ASC - 0,82 (0,73-0,92), C_max - 0,86 (0,76-0,97), С_min - 0,75 (0,66-0,86); reducerea expunerii la efavirenz (+ telaprevir 1125 mg la fiecare 8 ore) - ASC - 0,82 (0,74-0,9), C_max - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81-1,01) (inducerea izoenzimiei CYP3A de către efavirenz). Studiul de interacțiune medicamentoasă la voluntari sănătoși care au primit telaprevir (1125 mg la fiecare 8 ore) concomitent cu efavirenz a fost însoțită de o reducere a expunerii sistemice la efavirenz într-o stare de echilibru la 18%, iar expunerea sistemică la telaprevir la starea de echilibru a fost redus cu 18% în comparație cu recepția telaprevir la o doză de 750 mg la fiecare 8 ore

Etravirină. Reducerea expunerii la telaprevir (750 mg la fiecare 8 ore) - ASC - 0,84 (0,71-0,98), C_max - 0,9 (0,79-1,02), C_min - 0,75 (0,61-0,92); expunerea la etravirină (+ telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore) - fără modificare - ASC - 0,94 (0,85-1,04), C_max - 0,93 (0,84-1,03), C_min - 0,97 (0,86-1,1). În studiile privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, sa arătat că C_ss Plasma telaprevir este redusă cu 16%, ceea ce nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Nu a fost detectat nici un efect clinic semnificativ al acestei interacțiuni medicamentoase asupra concentrației plasmatice a etravirinei. Ajustarea dozei nu este necesară în timpul tratamentului cu etravirină și telaprevir.

Rilpivirina. Reducerea expunerii la telaprevir (750 mg la fiecare 8 ore) - ASC - 0,95 (0,76-1,18), C_max - 0,97 (0,79-1,21), C_min - 0,89 (0,67-1,18); creșterea expunerii la rilpivirină (+ telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore) - ASC - 1,78 (1,44-2,2), С_max - 1,49 (1,2-1,84), С_min - 1,93 (1,55-2,41). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși în timpul tratamentului cu telaprevir și rilpivirina C_ss telaprevir a scăzut cu 5%, C_ss Rilpivirina din plasmă a crescut de 1,78 ori. Aceste diferențe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Ajustarea dozei nu este necesară în timpul tratamentului cu rilpivirină și telaprevir.

Tenofovir disoproxil fumarat. Expunerea la telaprevir - fără modificare - AUC - 1 (0,94-1,07), С_max - 1,01 (0,96-1,05), С_min - 1,03 (0,93-1,14); o creștere a expunerii la fumarat de tenofovir disoproxil - ASC - 1,3 (1,22-1,39), C_max - 1,3 (1,16-1,45), С_min - 1,41 (1,29-1,54) (efect asupra transportului P-gp în intestin). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși, luarea telaprevir împreună cu fumarat de tenofovir disoproxil a fost însoțită de o creștere a expunerii sistemice la fumarat de tenofovir disoproxil cu aproximativ 30%. Se recomandă monitorizarea cu atenție a stării clinice și a parametrilor de laborator ai pacientului.

Abacavir, zidovudină. Interacțiunea nu a fost studiată. Efectul telaprevir asupra UDP-GT nu poate fi evaluat. Telaprevir poate afecta concentrația de abacavir și zidovudină în sânge.

Integrați inhibitorul de transfer al lanțului molecular

Raltegravir. Expunerea la telaprevir - fără modificare - ASC - 1,07 (1-1,15), С_max - 1,07 (0,98-1,16), С_min - 1,14 (1,04-1,26); creșterea expunerii la raltegravir - ASC - 1,31 (1,03-1,67), С_max - 1,26 (0,97-1,62), C_min - 1,78 (1,26-2,53). Ajustarea dozei nu este necesară atunci când se administrează raltegravir și telaprevir.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Atorvastatin *. Creșterea expunerii la atorvastatină - ASC - 7,88 (6,82-9,07), C_max - 10,3 (8,74-12,85) (inhibarea izoenzimei CYP3A4). Când se administrează concomitent cu telaprevir, efectul sistemic al atorvastatinei este crescut de 8 ori. Administrarea concomitentă de atorvastatină și telaprevir este contraindicată.

Fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina. Creșterea expunerii la statine. Administrarea simultană este recomandată cu prudență. Atunci când se administrează simultan, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată. A se vedea, de asemenea, "Contraindicații" pentru o listă de inhibitori ai reductazei HMG-CoA, care sunt contraindicați în același timp cu telaprevir.

Ethinil estradiol *, noretindronă. Scăderea expunerii la etinilestradiol - ASC - 0,72 (0,69-0,75), С_max - 0,74 (0,68-0,8), С_min - 0,67 (0,63-0,71); expunerea la norethindrone - fără modificare - AUC - 0,89 (0,86-0,93), С_max - 0,85 (0,81-0,89), С_min - 0,94 (0,87-1) (mecanismul de interacțiune nu este cunoscut). Când se administrează concomitent cu telaprevir, expunerea sistemică la etinilestradiol este redusă cu 28%. Atunci când se utilizează contraceptive pe bază de estrogen în timpul tratamentului cu telaprevir, ar trebui să se aleagă metode contraceptive alternative non-hormonale. Dacă pacientul primește terapie de substituție hormonală cu estrogen, trebuie monitorizate semnele clinice ale deficienței estrogenice.

Ciclosporină *, sirolimus, tacrolimus *. Expunere crescută la ciclosporină - ASC - 4,64 (3,9-5,51), C_max - 1,32 (1,08-1,6); creșterea expunerii la sirolimus; creșterea expunerii la tacrolimus - ASC - 70,3 (52,9-93,4), С_max - inhibarea izoenzimelor CYP3A, inhibarea proteinelor de transport Atunci când se administrează concomitent cu telaprevir, concentrațiile plasmatice de ciclosporină, sirolimus și tacrolimus pot crește semnificativ, în acest caz, reducerea semnificativă a dozei de imunosupresoare și creșterea intervalului de dozare Se recomandă să se controleze concentrația de imunosupresoare în sânge, funcția renală și efectele secundare ale imunosupresoarelor. Tacrolimus poate crește intervalul QT Nu este recomandat pentru candidații la transplantul de telaprevir (vezi "Precauții").

Salmeterol. Creșterea concentrației de salmeterol (inhibarea izoenzimei CYP3A). Atunci când se utilizează concomitent cu telaprevir, concentrația de salmeterol poate crește. Administrarea simultană de telaprevir și salmeterol nu este recomandată. Această combinație poate crește riscul de efecte adverse cardiovasculare ale salmeterolului, incluzând prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală.

Agenți hipoglicemici pentru administrare orală

Repaglinida. Creșteți expunerea la repaglinidă. Administrarea simultană a acestor medicamente este recomandată cu prudență. Atunci când se administrează simultan, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată.

Metadona. Reducerea expunerii la R-metadonă - ASC - 0,71 (0,66-0,76), С_max - 0,71 (0,66-0,76), С_min - 0,69 (0,64-0,75) (nu are efect asupra concentrației de R-metadonă nelegată. Deplasarea metadonei din asocierea cu proteinele plasmatice). Când se administrează concomitent cu telaprevir, concentrația de metadonă este redusă cu 29%. La începutul utilizării concomitente a telaprevir nu este necesară ajustarea dozei de metadonă. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea stării clinice a pacienților, deoarece în timpul terapiei de întreținere, unii pacienți pot necesita o ajustare a dozei de metadonă. Sunt descrise cazuri de prelungire a intervalului QT și de apariție a tahicardiei ventriculare de tip "piruetă" în timpul tratamentului cu metadonă.

Buprenorfina. Expunerea la buprenorfină - neschimbată - ASC - 0,96 (0,84-1,1), С_max - 0,8 (0,69-0,93), С_min - 0,94 (0,87-1,3). Ajustarea dozei nu este necesară în timpul tratamentului cu buprenofir și telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Creșterea concentrației inhibitorului PDE-5 (inhibarea izoenzimei CYP3A). Utilizarea simultană a sildenafilului și a vardenafilului cu telaprevir nu este recomandată. Pentru tratamentul disfuncției erectile se poate administra cu prudență tadalafil într-o singură doză de maximum 10 mg (nu mai mult de 1 dată în 72 de ore). În același timp, efectele adverse ale inhibitorilor PDE-5 trebuie controlate cu atenție. În tratamentul hipertensiunii pulmonare, administrarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil și telaprevir este contraindicată.

Inhibitori ai pompei de protoni

Esomeprazol. Expunerea la telaprevir - fără modificare - ASC - 0,98 (0,91-1,05), C_max - 0,95 (0,86-1,06). Deoarece esomeprazolul nu afectează plasma plasmatică telaprevir, inhibitorii pompei de protoni pot fi administrați fără ajustarea dozei.

supradoză

Simptome: Atunci când luați telaprevir într-o doză de 1875 mg la fiecare 8 ore timp de 4 zile, s-au observat următoarele reacții adverse: greață, cefalee, diaree, pierderea apetitului, pervertirea gustului și vărsături.

Tratament: nu există un antidot specific pentru telaprevir. Tratamentul supradozajului include măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanța activă care nu este aspirată este îndepărtată prin stimularea vărsăturilor sau prin spălarea stomacului. Recepția carbonului activ este de asemenea eficientă.

Nu se cunoaște dacă telaprevirul este eliminat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

Calea de administrare

Precauții privind substanțele telaprevir

General. Telaprevirul trebuie utilizat numai în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină, altfel tratamentul va fi ineficient. Doza de telaprevir nu poate fi redusă, deoarece Aceasta poate duce la eșecul tratamentului.

Telaprevirul nu poate fi utilizat ca monoterapie fie cu peginterferon alfa singur, fie cu ribavirină în monoterapie.

Înainte de a începe tratamentul cu telaprevir, trebuie să studiați instrucțiunile de utilizare a peginterferonului alfa și ribavirinei. Nu există date clinice privind utilizarea telaprevir la pacienții care nu au avut efectul terapiei, incluzând inhibitorul de protează HCV NS3 / 4A sau reaplicarea. Dacă este necesară întreruperea utilizării telaprevirului din cauza apariției reacțiilor adverse grave la medicamente sau a răspunsului virusologic insuficient, este imposibilă reluarea tratamentului cu telaprevir.

Erupții cutanate. Tratamentul cu o combinație de telaprevir, peginterferon alfa și ribavirină a arătat forme severe de reacții cutanate (incluzând necroliză epidermică toxică), potențial capabile să pună în pericol viața pacientului sau să provoace moartea. Rezultatele letale au fost observate la pacienții cu erupție progresivă, însoțită de manifestări sistemice, continuând să primească telaprevir ca parte a terapiei asociate după detectarea unei erupții cutanate severe.

În timpul studiilor clinice controlate cu placebo din faza 2 și 3, au fost observate cazuri de erupție cutanată cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) la 0,4% dintre pacienți. Cazuri de sindrom Stevens-Johnson au fost raportate la mai puțin de 0,1% dintre pacienți. În toate cazurile, erupția cutanată a fost rezolvată după întreruperea tratamentului. Pacientul trebuie informat despre probabilitatea apariției unei erupții cutanate severe și necesitatea de a se consulta cu medicul dumneavoastră dacă apar leziuni noi sau crește gravitatea unei erupții deja existente.

Recomandări pentru evaluarea severității și corectării erupției cutanate

Erupție ușoară Erupție cutanată localizată și / sau erupție cutanată localizată cu o leziune pe o parte limitată a suprafeței corpului (poate apărea pe mai multe zone izolate ale corpului). Progresia erupției cutanate tranzitorii trebuie monitorizată până când simptomele sunt complet rezolvate.

Erupții moderate. Cresterea erupțiilor cutanate difuze ≤50% din suprafața corporală. Progresia erupțiilor cutanate sau a simptomelor sistemice trebuie monitorizată până la dispariția erupției cutanate. Luați în considerare obținerea unui sfat dermatolog. Dacă erupția cutanată progresează, luați în considerare întreruperea tratamentului cu telaprevir. Dacă o erupție severă severă continuă să se dezvolte și nu se ameliorează în decurs de 7 zile după întreruperea tratamentului cu telaprevir, întrerupeți utilizarea ribavirinei. Poate fi necesar să nu mai luați ribavirină mai devreme dacă erupția progresează semnificativ după întreruperea tratamentului cu telaprevir. Puteți continua să utilizați peginterferon alfa, cu excepția cazurilor în care, din motive medicale, trebuie să întrerupeți utilizarea peginterferonului alfa. În cazul progresiei erupțiilor cutanate moderate până la severe (cu o leziune de> 50% din suprafața corporală), este necesar să întrerupeți în cele din urmă administrarea de telaprevir.

Erupție severă. Erupțiile cutanate afectează> 50% din suprafața corporală sau sunt asociate cu simptome sistemice semnificative, bulverse, bulverse, ulcere pe membranele mucoase, leziuni ale organelor țintă, detașare epidermică. Trebuie să încetați imediat să luați telaprevir, să consultați un dermatolog, să monitorizați starea pacientului până când dispariția erupției cutanate tranzitorii. Terapia cu ribavirină și peginterferon alfa poate fi continuată. Dacă nu există nicio îmbunătățire a stării pacientului în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu telaprevir, se recomandă întreruperea simultană sau secvențială temporară sau permanentă a ribavirinei și / sau peginterferonului alfa. Din motive medicale, poate fi necesară întreruperea sau anularea ribavirinei și / sau peginterferonului alfa mai devreme.

Diagnostic sau suspiciune de erupție cutanată generalizată, sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică, pustule exantomice generalizate acute, eritem exudativ polimorfic. Simptomele sindromului Stevens-Johnson: o erupție cutanată comună și severă cu peeling al pielii, care poate fi însoțită de febră, simptome asemănătoare gripei, blistere în gură, zona ochilor și / sau pe organele genitale. Trebuie să întrerupeți imediat utilizarea telaprevirului, peginterferonului alfa și ribavirinei și consultați un specialist dermatolog. De asemenea, este necesar să se ia în considerare posibilitatea anulării altor medicamente acceptate cu efecte secundare sub formă de erupție cutanată severă.

Nu puteți relua tratamentul cu telaprevir din nou după anularea acestuia.

Anemia. Utilizarea telaprevir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină crește incidența anemiei, inclusiv severă. Se recomandă monitorizarea concentrației de Hb înainte și în timpul tratamentului.

În cazul anulării ribavirinei din cauza dezvoltării anemiei, tratamentul cu telaprevir trebuie, de asemenea, întrerupt. Odată cu retragerea telaprevirului din cauza dezvoltării anemiei, pacienții pot continua tratamentul cu ribavirină și peginterferon alfa în timpul perioadei prescrise.

Tratamentul cu ribavirină poate fi reluat în conformitate cu recomandările privind utilizarea ribavirinei. Nu puteți reduce doza de telaprevir și reluați tratamentul cu telaprevir dacă este anulat.

Anemia. Dezvoltarea anemiei a fost raportată cu peginterferon alfa și ribavirină. Adăugarea de telaprevir la peginterferon alfa și ribavirină este asociată cu o scădere suplimentară a concentrației de Hb. Scăderea nivelului de Hb sa produs în primele 4 săptămâni de tratament, atingând cele mai scăzute valori la sfârșitul tratamentului cu telaprevir. După întreruperea tratamentului cu telaprevir, conținutul de Hb a revenit treptat la nivelurile observate cu peginterferon alfa și ribavirină. Valorile Hb de ≤10 g / dl au fost observate la 36% dintre pacienții cărora li sa administrat tratament combinat cu telaprevir comparativ cu 17% dintre pacienții cărora li sa administrat numai peginterferon alfa și ribavirină. În studiile clinice, în cazul pacienților care au primit tratament combinat cu telaprevir, s-a observat o scădere a valorilor Hb ≤ 10 g / dl, comparativ cu cei care au primit peginterferon alfa și ribavirină: 56 zile (interval 8-365 zile) față de 63 zile (intervalul 13 -341 zile). Valorile Hb 3;

- numărul absolut de neutrofile> 1500 / mm3;

- funcția tiroidiană controlată corespunzător (TSH);

- CI creatinină calculată ≥50 ml / min;

- concentrația de potasiu ≥3,5 mmol / l;

- albumină> 3,3 g / dl.

Testele sanguine generale (inclusiv cu analiza leucocitelor) sunt recomandate pentru 2, 4, 8 și 12 săptămâni și apoi din motive clinice.

Se recomandă efectuarea unei analize sanguine biochimice (concentrația electroliților, creatininei serice, acidului uric, enzimelor hepatice, bilirubinei, TSH) cu aceeași frecvență ca testele sanguine generale sau în conformitate cu indicațiile clinice.

Răspuns inadecvat la tratament. Pacienții cu un răspuns nesatisfăcător la terapia antivirală trebuie să întrerupă tratamentul.

Utilizarea telaprevir în asociere cu peginterferon alfa-2b. Toate studiile clinice de fază 3 au fost efectuate utilizând peginterferon alfa-2a în asociere cu telaprevir și ribavirină. Datele privind utilizarea telaprevir în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienții tratați anterior absente, și date de utilizare la pacienții care nu au primit tratament anterior, este limitat. Pacienții nu au primit tratament anterior în timpul tratamentului cu peginterferon alfa 2a / ribavirină (n = 80) sau peginterferon alfa-2b / ribavirină (n = 81) în asociere cu telaprevir într-un studiu deschis remarcat RVS frecvență comparabilă. Cu toate acestea, pacienții tratați cu peginterferon alfa-2b, cel mai adesea o crestere a incarcaturii virale, iar acestea sunt mai puțin probabil să îndeplinească criteriile de reducere a duratei de ansamblu a terapiei.

Utilizarea telaprevirului în tratamentul altor genotipuri VHC. Nu există date clinice suficiente cu privire la tratamentul pacienților cu alte genotipuri VHC decât primele. În acest sens, utilizarea telaprevirului la pacienții cu alte genotipuri VHC, în plus față de prima, nu este recomandată.

Utilizarea la pacienții cu boală hepatică avansată. Hipoalbuminemia și a numărului de trombocite reduse au fost notate ca precursori de complicatii grave ale bolii hepatice, precum si in tratamentul interferoni (incluzând insuficiență hepatică, infecții bacteriene severe). În plus, pacienții cu aceste caracteristici care primesc telaprevir în asociere cu peginterferon plus ribavirina, au o incidență ridicată a anemiei. Telaprevir în asociere cu peginterferon plus ribavirina nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu indicatori ai plachetar 3 și / sau albumină 10 puncte în Child-Pugh) sau ciroză hepatică decompensată (ascită, sângerare din cauza hipertensiunii portale, encefalopatie sau icter nu a provocat sindromul Gilbert) nu a fost studiat Prin urmare, nu se recomandă utilizarea telaprevirului la acești pacienți.

Utilizarea telaprevirului nu este, de asemenea, studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă moderată (gradul B, 7-9 puncte pe scala Child-Pugh). Doza recomandată de telaprevir pentru această categorie de pacienți nu a fost stabilită. Prin urmare, numirea telaprevir la această categorie de pacienți nu este recomandată.

Vezi descrieri ale peginterferonului alfa și ribavirinei, care trebuie administrate concomitent cu telaprevir.

Transplantul de organe. Studiile au fost efectuate cu privire la utilizarea telaprevir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină al pacienților cu VHC genotip 1 care au suferit un transplant hepatic fără ciroză, cu grefă hepatică stabilă tratați cu tacrolimus sau ciclosporină A. Profilul de siguranță pentru tratamentul pacienților netratați anterior cu terapie și, de asemenea, a primit deja transplantul de ficat donator sale expuse, sub introducerea constantă immunodspressantov tacrolimus sau ciclosporina un profil de siguranță a fost comparabilă la pacienții nu a fost supus transplantului.

Nu există date clinice privind tratamentul pacienților cu telaprevir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină înainte de transplant sau în timpul perioadei de peritransplant.

Co-infecție cu VHC / HIV (virusul imunodeficienței umane). Utilizarea telaprevir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină pacienților cu / infecție concomitentă cu VHC cu HIV a fost evaluată într-un studiu al pacienților infectați cu HIV, în timp ce un grup de pacienți care nu au primit nici un tratament antiretroviral, un alt grup - a primit. Profilul de siguranță al telaprevir in tratamentul pacientilor coinfectati care nu au primit anterior sau au primit terapie antiretrovirala cu telaprevir a fost profil de siguranță comparabil în tratarea pacienților monoinfitsirovannyh (numai HCV). Excepțiile au fost pacienții care au primit terapie antiretrovirală în același timp atazanavir / ritonavir, în care a existat o creștere tranzitorie a concentrației bilirubinei în a 2 săptămâni de tratament. Concentrația bilirubinei a revenit la normal până în a 12-a săptămână de tratament.

Infecție concomitentă cu VHC / VHB (virusul hepatitei B). Nu există date privind utilizarea telaprevirului la pacienții cu infecție concomitentă cu VHC / VHB.

Utilizarea la copii. Telaprevir nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece siguranța și eficacitatea acestuia la această populație nu a fost stabilită.

Boli ale glandei tiroide. In timpul terapiei combinate, inclusiv telaprevir poate crește în concentrația sanguină a TSH, ceea ce ar putea indica o exacerbare sau recurența preexistente sau transferate în hipotiroidismul trecut sau hipotiroidismul apare de novo. Concentrația de TSH în sânge trebuie monitorizată înainte și în timpul tratamentului cu o combinație de telaprevir. Tratamentul se efectuează în conformitate cu oportunitatea clinică, inclusiv. poate necesita ajustarea dozelor de terapie de substituție hormonală tiroidiană la pacienții cu hipotiroidism preexistent.

Informații importante privind unele dintre excipienții incluși în comprimatele de telaprevir. Această formă de dozare conține 2,3 mg de sodiu într-o singură tabletă, care trebuie luată în considerare la tratarea pacienților pe o dietă cu un conținut de sodiu controlat.

Influența asupra abilității de a conduce vehicule, mecanisme. Telaprevirul nu are sau are un efect redus asupra capacității de a conduce vehicule și de a lucra cu mecanisme. Au fost realizate studii relevante. S-au raportat leșin și retinopatie la unii pacienți care iau telaprevir, care trebuie luați în considerare la evaluarea capacității pacientului de a conduce vehicule sau de a lucra cu mecanisme.