În acest articol, puteți citi instrucțiunile de utilizare a medicamentului Daclatasvir. Revizuirile prezentate de vizitatorii site-ului - consumatorii acestui medicament, precum și opiniile specialiștilor din domeniul medical privind utilizarea Daclatasvir în practica lor O cerere mare de a vă adăuga mai activ feedbackul asupra medicamentului: medicamentul a ajutat sau nu a ajutat la scăderea bolii, ce complicații și efecte secundare au fost observate, probabil nu au fost menționate de producător în adnotare. Analogi ai Daclatasvir în prezența analogilor structurali disponibili. Utilizați pentru tratamentul hepatitei cronice C la adulți, copii, precum și în timpul sarcinii și alăptării. Compoziția medicamentului antiviral și regimul de tratament.
Daclatasvir (Daklatasvir) - este un mijloc extrem de specific de acțiune directă împotriva virusului hepatitei C (VHC) și nu are nicio activitate pronunțată împotriva altor virusuri care conțin ARN și ADN, inclusiv virusul imunodeficienței umane (HIV). Daclatasvir este un inhibitor al proteinelor nestructurale 5A (NS5A), o proteină multifuncțională necesară pentru replicarea HCV și suprimă astfel două faze ale ciclului de viață al virusului - replicarea ARN virale și asamblarea virionului. Pe baza datelor in vitro și a datelor de simulare pe calculator, daclatasvir interacționează cu N-terminal în domeniul 1 al proteinei, care poate provoca distorsiuni structurale care împiedică realizarea funcțiilor proteinei NS5A. Se constată că medicamentul este un inhibitor puternic de replicare HCV pangenotipicheskim complex C genotipurile 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a și 6a cu valorile concentrației efective (50% reducere, CE50) de la picomolar la nanomolar. În testele repliconului celular, valorile EC50 ale daclatasvir variază de la 0,001 până la 1,25 nM cu genotipurile 1a, 1b, 3a, 4a, 5a și 6a și de la 0,034 până la 19 nM cu genotipul 2a. În plus, daclatasvir inhibă genotipul 2a al virusului hepatitei C (JFH-1) cu o valoare EC50 de 0,020 nM. În cazul genotipului 1a la pacienții infectați care nu au primit anterior tratament, o singură doză de 60 mg daclatasvir duce la o scădere medie a încărcăturii virale, măsurată după 24 de ore, cu 3,2 log10 UI / ml.
Studiile asupra culturii celulare au arătat, de asemenea, o creștere a efectului antiviral al medicamentului când acesta a fost utilizat împreună cu inhibitori de protează interferon alfa și NS3, inhibitori NS5B non-nucleozidici ai HCV și analogi nucleozidici NS5B. Cu toate grupurile de medicamente enumerate, antagonismul efectului antiviral nu a fost observat.
Resistența culturii celulare
Substituțiile de aminoacid care determină rezistența la daclatasvir în genotipurile 1-6 ale HCV au fost izolate în sistemul celular de replicon și observate în regiunea N-terminală a restului de aminoacizi NS5A. L31V și Y93H au fost adesea observate la genotipul 1b, iar substituțiile pentru M28T, L31V / M, Q30E / H / R și Y93C / H / N au fost adesea observate în genotipul 1a. Substituțiile unice de aminoacizi determină, în general, un nivel scăzut de rezistență (EC50 mai mic de 1 nM pentru L31V, Y93H) pentru genotipul 1b și niveluri mai ridicate de rezistență pentru genotipul 1a (până la 350 nM pentru Y93N).
Rezistența în studiile clinice
Efectul polimorfismului inițial al VHC ca răspuns la terapie
În cursul studiului, relația dintre substituțiile originale NS5A (polimorfism) și rezultatul tratamentului a constatat că efectul polimorfismului NS5A depinde de regimul de tratament.
Terapia cu o combinație de medicamente Daclatasvir + Asunaprevir
În studiile clinice din faza 2-3, eficacitatea combinației Daclatasvir + Asunaprevir a fost redusă la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC cu înlocuitorul inițial NS31A L31 și / sau Y93M. 40% (48/119) dintre pacienții cu substituții NS31A L31 și / sau Y93H au obținut un răspuns virologic susținut (SVR12), comparativ cu 93% (686/742) dintre pacienții fără aceste tipuri de polimorfism. Prevalența inițială a substituțiilor NS5A L3 I și Y93H a fost de 14%; 4% - pentru L31 separat, 10% - pentru Y93H separat și 0,5% - L31 + Y93H. Din cele 127 de cazuri de ineficiență virologică la înlocuirea inițială a NS5A, 16% aveau doar L31, 38% aveau numai Y93H, iar 2% aveau L31 + Y93H.
Daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + terapie combinată cu ribavirină
Dintre cei 373 de pacienți care au fost secvențializați, în studiul acestei combinații, 42 de pacienți au avut înlocuiri de bază asociate cu rezistența la daclatasvir. Din acești 42 de pacienți 38 a ajuns la UVO12, 1 pacient a fost ineficienta nevirucologicheskaya și 3 pacienți au observat eșec virologic (1 pacient cu genotipul 1a au fost înlocuire NS5A-L31M și 1 - NS5A-Y93F la momentul inițial, 1 pacient cu genotip 1b a existat un înlocuitor pentru NS5A-L31M la nivelul original).
structură
Diclatasvira diclorhidrat + excipienți.
Farmacocinetica
Proprietăți farmacocinetice daklatasvira evaluate la voluntari adulți sănătoși și la pacienții cu hepatită cronică C, infecția cu virusul după repetate daklatasvira oral 60 mg 1 dată pe zi în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină valoare (coeficientul de variație,%) medie a Cmax a daklatasvira 1534 ( 58) ng / ml, aria de sub curba concentrație-timp (AUC0-24h) a fost 14122 (70) ng x h / ml și Cmin a fost 232 (83) ng / ml.
Absorbția este rapidă. Cmax de daclatasvir se observă în 1-2 ore după ingestie. ASC, Cmax, Cmin în sânge sunt dependente de doză, un nivel stabil de daclatasvir în plasma sanguină este observat în a 4-a zi de utilizare a medicamentului administrat oral o dată pe zi. Studiile nu au evidențiat diferențe în farmacocinetica medicamentului la pacienții cu hepatită C și voluntari sănătoși. Studiile efectuate cu celule Caco-2 umane au arătat că daclatasvir este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp). Biodisponibilitatea absolută a medicamentului este de 67%.
În studiile efectuate pe voluntari sănătoși, sa constatat că o doză unică de 60 mg daclatasvir la 30 minute după o masă bogată în grăsimi (aproximativ 1000 Kcal cu un conținut de grăsime de aproximativ 50%) reduce Cmax-ul medicamentului în sânge cu 28% și ASC cu 23%. Luarea medicamentului după o masă ușoară (275 Kcal cu un conținut de grăsime de aproximativ 15%) nu a modificat concentrația medicamentului în sânge.
În studii sa stabilit că daclatasvir este un substrat al izoenzimei CYP3A, în timp ce CYP3A4 este principala izoformă a CYP responsabilă pentru metabolizarea medicamentului. Sunt lipsiți de metaboliți cu un conținut mai mare de 5% din concentrația substanței originale.
După administrarea orală la voluntari sănătoși care au primit doze unice daklatasvira, marcată cu C14 carbon radioactiv ([14C] -daklatasvir), 88% din radioactivitate a fost excretată în fecale (53% sub formă nemodificată), 6,6% excretat în urină (în principal nemodificat).
După administrare multiplă daklatasvira pacienți infectați cu VHC, T1 / 2 daklatasvira a variat între 12 și 15 ore. La pacienții care au luat daklatasvir in tablete de 60 mg, urmată de injectarea intravenoasă a 100 micrograme [13C, 15N] -daklatasvira, clearance-ul total a fost de 4,24 L / h.
Pacienți cu insuficiență renală
Compararea valorilor ASC la pacienții cu infecție VHC și funcția renală normală (CC 90 ml / min) și la pacienții cu infecție VHC cu afectare renală (CC 60, 30 și 15 ml / min) au prezentat o creștere a ASC cu 26%, 60% și 80% (ASC - 18%, respectiv 39%, 51%), respectiv. La pacienții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, a existat o creștere a ASC cu 27% (asociată cu 20%) în comparație cu pacienții cu funcție renală normală. Analiza statistică a populației la pacienții cu infecție cu VHC a arătat o creștere a ASC la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată, dar amploarea acestei creșteri nu este semnificativă din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica daclatasvirului. Datorită gradului ridicat de legare a daclatasvir la proteine, hemodializa nu afectează concentrația sa în sânge. Modificările dozei de medicament la pacienții cu insuficiență renală nu sunt necesare.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Studiile farmacocinetice daklatasvira 30 mg a fost efectuat pe pacienți cu hepatită C cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă (clasele A la C Child-Pugh), comparativ cu pacienții fără tulburări ale funcției hepatice. Valorile Cmax și AUC ale daclatasvirului (liber și legat de proteine) au fost mai mici în prezența insuficienței hepatice comparativ cu valorile acestor parametri la voluntari sănătoși, dar această scădere a concentrației nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic. Nu este necesară modificarea dozei de medicament la pacienții cu insuficiență hepatică.
Pacienții vârstnici au participat la studii clinice (310 de persoane au fost în vârstă de 65 de ani și peste, iar 20 de persoane au vârsta de 75 de ani și mai mult). Nu s-au observat modificări ale farmacocineticii, precum și profiluri ale eficacității și siguranței medicamentului la pacienții vârstnici.
Există diferențe în clearance-ul total (CL / F) al daclatasvirului, în timp ce CL / F la femei este mai mic, dar această diferență nu este semnificativă din punct de vedere clinic.
mărturie
Tratamentul hepatitei cronice C la pacienții cu boală hepatică compensată (inclusiv ciroza) în următoarele combinații de medicament daclatasvir:
- cu asunaprevir pentru pacienții cu genotipul 1b al hepatitei A;
- cu medicamente asunaprevir, peginterferon alfa și ribavirină - pentru pacienții cu genotipul virusului hepatitei 1.
Forme de eliberare
Tablete, acoperite cu 30 mg și 60 mg.
Instrucțiuni de utilizare și regimuri
Regimul recomandat de dozare
Doza recomandată de medicament Daclatasvir este de 60 mg de 1 dată pe zi, indiferent de modul de recepție. Medicamentul trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente. Recomandările privind dozele de alte scheme de medicamente sunt prezentate în instrucțiunile relevante pentru uz medical. Terapia este recomandată pacienților care nu au primit anterior tratament pentru hepatita cronică C, precum și pentru pacienții cu eșec terapeutic anterior.
Reacții recomandate de tratament pentru Daclatasvir când se utilizează într-o doză de 60 mg o dată pe zi ca parte a terapiei asociate:
- Genotip 1b - medicamente: daclatasvir + asunaprevir - durata tratamentului: 24 săptămâni.
- Genotip 1 - medicamente: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa și ribavirină - durata tratamentului: 24 săptămâni.
Schemele posibile și durata tratamentului cu medicamente antivirale pentru hepatita cronică, în funcție de genotip:
Modificarea dozei și oprirea terapiei
După inițierea tratamentului, nu se recomandă o modificare a dozei de medicament Daclatasvir. Pentru a schimba doza altor regimuri de droguri, trebuie să citiți instrucțiunile relevante pentru uz medical. Întreruperea tratamentului trebuie evitată; cu toate acestea, în cazul în care întreruperea tratamentului cu orice medicament din regim este necesară din cauza reacțiilor nedorite care au apărut, utilizarea medicamentului Daclatasvir ca monoterapie nu trebuie administrată.
În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea încărcării virale (cantitatea de HCV HCV din sângele pacientului). Pacienții cu un răspuns virologic inadecvat în timpul tratamentului cu un grad scăzut de probabilitate vor obține SVR, iar acest grup poate dezvolta rezistență. Terminarea tratamentului este recomandată la pacienții cu tulburări virologice - o creștere a nivelului ARN VHC cu mai mult de 1 log10 față de nivelul anterior.
În cazul în care treceți peste doza următoare de Daclatasvir timp de până la 20 de ore, pacientul ar trebui să ia medicamentul cât mai curând posibil și să continue să urmeze regimul inițial. Dacă au trecut mai mult de 20 de ore de la data la care doza a fost depășită din timpul planificat pentru administrarea medicamentului, pacientul ar trebui să renunțe la această doză, următoarea doză ar trebui luată în conformitate cu regimul inițial de tratament.
Pacienți cu insuficiență renală
Modificările dozei la pacienții cu insuficiență renală de orice grad nu sunt necesare.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Modificările dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A pe scala Child-Pugh) nu sunt necesare. In studiile cu usoare (clasa A conform clasificării Child-Pugh), moderată (Clasa B pe scala Child-Pugh) și severă (gradul C conform clasificării Child-Pugh), insuficiența hepatică a fost nici o schimbare semnificativă în farmacocinetica medicamentului. Eficacitatea și siguranța utilizării în insuficiența hepatică decompensată nu a fost stabilită.
Inhibitori puternici ai sistemului citocrom P450 din izoenzimul 3A4 (CYP3A4)
doza de medicament Daklatasvir trebuie redusă la 30 mg 1 dată pe zi, în cazul aplicării simultane a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (utilizarea pastila de 30 mg și nu trebuie să sfărâme comprimatul de 60 mg). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și ușori ai izoenzimei CYP3A4 este contraindicată atunci când se utilizează regimuri care includ medicamentul Sunwepra.
Inductori moderați ai izoenzimelor CYP3A4
Doza de Daclatasvir trebuie crescută la 90 mg o dată pe zi (3 comprimate de 30 mg sau 1 comprimat de 60 mg și 1 comprimat de 30 mg), cu utilizarea concomitentă de inductori moderați ai izoenzimei CYP3A4. Utilizarea concomitentă a inductorilor moderați ai izoenzimei CYP3A4 este contraindicată în utilizarea schemelor care includ medicamentul Sunvepra.
Efecte secundare
Daclatasvir este utilizat numai ca parte a regimurilor de terapie combinată. Trebuie să fiți familiarizați cu efectele secundare ale medicamentelor incluse în regimul de tratament înainte de începerea tratamentului. Reacțiile adverse la medicament asociate cu administrarea de asunaprevir, peginterferon alfa și ribavirină sunt descrise în instrucțiunile de utilizare medicală a acestor medicamente.
Siguranța daklatasvira evaluate în 5 studii clinice la pacienții cu hepatită cronică C tratați cu 60 mg de medicament Daklatasvir 1 dată pe zi, în combinație cu asunaprevirom și / sau peginterferon alfa și ribavirină. Datele privind siguranța utilizării sunt prezentate mai jos pentru regimurile de tratament.
- dureri de cap;
- diaree, constipație;
- greață, vărsături;
- oboseală;
- creșterea ALT;
- stimula ACT;
- erupție cutanată;
- mâncărime;
- alopecie (alopecie);
- eozinofilie, trombocitopenie, anemie;
- febră;
- stare generală de rău;
- frisoane;
- insomnie;
- apetit scăzut;
- disconfort abdominal;
- dureri abdominale superioare;
- stomatită;
- balonare;
- creșterea tensiunii arteriale;
- durerea articulară;
- rigiditate musculară;
- rinofaringită;
- durere în orofaringe;
- activitate crescută a transferazei gama globulinei, fosfatazei alcaline, lipazei, hipoalbuminemiei.
Daclatasvir în asociere cu asunaprevir, peginterferon alfa și ribavirină:
- oboseală crescută;
- dureri de cap;
- mâncărime;
- astenie;
- starea de gripă;
- insomnie;
- anemie;
- erupții cutanate;
- alopecie;
- iritabilitate;
- greață;
- pielea uscată;
- apetit scăzut;
- dureri musculare;
- febră;
- tuse;
- dificultăți de respirație;
- neutropenie, limfopenie;
- diaree;
- durerea articulară.
Dacă vreuna dintre instrucțiunile indicate în instrucțiunile NLR se agravează sau dacă observați orice alte reacții adverse care nu sunt indicate în instrucțiuni, informați-vă medicul.
Contraindicații
- medicamentul nu trebuie utilizat ca monoterapie;
- hipersensibilitate la daclatasvir și / sau la oricare dintre componentele auxiliare ale medicamentului;
- în asociere cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (datorită concentrației mai mici de sânge daklatasvira și reduc eficiența), cum ar fi antiepilepticele (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, oxcarbazepină), antibacterieni (rifampicină, rifabutină, rifapentim), glucocorticoizii sistemici (GCS) ( dexametazonă), remedii pe bază de plante (preparate pe bază de Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- utilizarea concomitentă a inductorilor moderați ai izoenzimei CYP3A4 este contraindicată atunci când se utilizează scheme care includ asunaprevir;
- în prezența contraindicațiilor privind utilizarea regimului combinat cu medicamente (asunaprevir și / sau peginterferon alfa + ribavirină);
- deficit de lactază, intoleranță la lactoză, malabsorbție la glucoză-galactoză;
- sarcina și alăptarea;
- vârstă de până la 18 ani (eficacitatea și siguranța nu au fost studiate).
Deoarece medicamentul este aplicat sub forma unei scheme combinate, terapia combinată trebuie utilizată cu precauție în condițiile descrise în instrucțiunile de utilizare a fiecărui medicament, parte a circuitului (asunaprevir și / sau peginterferon alfa și ribavirină).
Siguranța terapiei asociate nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni hepatice decompensate, precum și la pacienții după transplantul hepatic.
Utilizarea concomitentă a medicamentului Daclatasvir cu alte medicamente poate duce la modificări ale concentrației Daclatasvirului și a componentelor active ale altor medicamente.
Utilizare în timpul sarcinii și alăptării
Nu există studii adecvate și bine controlate care să includă femeile însărcinate. In studiile la animale, daklatasvira aplicare în doze care depășesc recomandate terapeutice (de 4,6 ori (șobolani) și de 16 ori (iepuri)), nu a observat efecte adverse asupra dezvoltării fetale, în timp ce concentrațiile mai mari de droguri (25 (șobolani) și de 72 de ori (iepuri) au evidențiat efecte negative atât pentru mamă, cât și pentru făt. Femeile în vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Daclatasvir și în termen de cinci săptămâni de la finalizarea acestuia.
Utilizarea combinației Daclatasvir + Asunaprevir în timpul sarcinii este contraindicată. Nu se cunoaște dacă daclatasvir trece în laptele matern. Daclatasvir a pătruns în laptele matern al șobolanilor care alaptează în concentrații care depășesc concentrațiile materne plasmatice de 1,7-2 ori, astfel încât, pe durata tratamentului cu Daclatasvir, alăptarea trebuie oprită.
Daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirină
Utilizarea ribavirinei poate provoca malformații fetale, moartea fetală și avortul, astfel încât trebuie făcută o atenție deosebită atunci când se aplică un regim terapeutic care include ribavirina. Este necesar să se prevină debutul sarcinii atât la pacienții înșiși, cât și la femeile ale căror parteneri sexuali primesc terapia indicată. Tratamentul cu ribavirină nu trebuie să înceapă până când pacientul este în măsură să suporte un copil, iar partenerii sexuali masculi folosesc cel puțin 2 metode eficiente de contracepție, care sunt necesare atât pe parcursul terapiei, cât și cel puțin 6 luni după finalizare. În această perioadă, este necesar să se efectueze teste standard de sarcină. Când se utilizează contraceptive orale ca modalitate de prevenire a sarcinii, se recomandă utilizarea unor doze mari de contraceptive orale (conținând cel puțin 30 μg de etinilestradiol în asociere cu acetat de norethindronă / noretindronă).
Studiul interferonelor în experimentele pe animale a fost asociat cu efecte abortive, posibilitatea cărora nu poate fi exclusă la om. Prin urmare, atunci când se aplică terapia, atât pacienții cât și partenerii lor trebuie să utilizeze contracepția adecvată.
Utilizarea la copii
Medicamentul este contraindicat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani (eficacitatea și siguranța nu au fost studiate).
Instrucțiuni speciale
Daclatasvir nu trebuie utilizat ca monoterapie.
Dintre cei peste 2.000 de pacienți incluși în studiile clinice de terapie combinată cu Daclatasvir, 372 pacienți au avut ciroză compensată (clasa A pe scala Child-Pugh). Nu au existat diferențe în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții cu ciroză compensată și pacienții fără ciroză. Siguranța și eficacitatea medicamentului Daclatasvir la pacienții cu ciroză decompensată nu a fost stabilită. Doza de medicament nu este necesar Daklatasvir modificări la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (gradul C în Child-Pugh) disfuncție hepatică.
Siguranța și eficacitatea terapiei asociate cu Daclatasvir la pacienții cu ficat transplantat nu a fost stabilită. Există o experiență limitată privind utilizarea Daclatasvir după transplantul de ficat.
Efectul daclatasvir asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Dozele unice de daclatasvir de 60 mg și 180 mg nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra intervalului QTc, corectate conform formulei Frederick (QTcF). Nu a existat o relație semnificativă între concentrațiile plasmatice crescute de daclatasvir și modificările în QTc. În același timp, o singură doză de 180 mg daclatasvir corespunde concentrației plasmatice maxime așteptate a medicamentului în utilizarea clinică.
Utilizarea medicamentului pentru tratamentul hepatitei cronice C la pacienții cu coinfecție cu virusul hepatitei B sau cu virusul imunodeficienței umane nu a fost studiată. Medicamentul Daclatasvir conține lactoză: 1 comprimat de 60 mg (doză zilnică) conține 115,50 mg de lactoză.
Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în termen de 5 săptămâni după terminarea tratamentului cu Daclatasvir.
Merită să menționăm dezvoltarea activă și introducerea producției chinezești, egiptene și indiene Daclatasvir în producția de medicamente generice pentru a crește accesibilitatea prețului acestui medicament, deoarece medicamentele originale pe bază de Daclatasvir au un cost foarte ridicat al tratamentului.
Combinația de daclatasvir și sofosbuvir: 400 mg sofosbuvir, 60 mg daclatasvir, o dată pe zi timp de 12 sau 24 de săptămâni. În unele grupuri, pacienții au luat de asemenea ribavirină. În unele grupuri, a existat o fază introductivă de administrare a sofosbuvir, timp de 7 zile.
- Pacienții cu genotipuri 1a și 1b care nu au primit anterior terapie;
- Pacienții cu genotipuri 2 și 3 care nu au primit anterior terapie;
- Pacienții cu genotipul 1 care au eșuat în tratamentul triplu (telaprevir sau boceprevir în asociere cu interferoni pegilați și ribavirină) au vârsta de 24 de săptămâni.
Rezultatele performanței:
- Pacienții cu genotipul 1 - răspunsul este de 100%.
- Pacienții cu genotipurile 2 și 3 - de la 86% la 100%.
- 100% dintre pacienții din grupul nonresponder pentru terapie triplă au răspuns la terapia cu daclatasvir + sofosbuvir.
Influența asupra abilității de a conduce vehicule, mecanisme
Nu s-au efectuat studii privind impactul posibil al utilizării medicamentului asupra capacității de a conduce vehicule și de a lucra cu mecanisme. În cazul în care un pacient prezintă amețeli, tulburări de atenție, neclaritate / acuitate vizuală redusă, aceste reacții adverse au fost observate atunci când se utilizează regimul de tratament cu peginterferon alfa), ceea ce poate afecta capacitatea de concentrare, trebuie să se abțină de la conducere și mecanisme.
Interacțiune medicamentoasă
Datorită faptului că medicamentul Daclatasvir este utilizat ca parte a regimurilor de tratament combinate, este necesar să vă familiarizați cu posibilele interacțiuni cu fiecare dintre medicamentele regimului. La numirea terapiei concomitente trebuie să urmați recomandările cele mai conservatoare.
Daclatasvir este un substrat al izoenzimelor CYP3A4, prin urmare, inductorii moderați și puternici ai izoenzimei CYP3A4 pot reduce nivelul daclatasvirului din plasmă și efectul terapeutic al daclatasvir. Inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 pot crește concentrația serică de daclatasvir. Daclatasvir este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei P de transport (P-gp), însă utilizarea combinată a agenților care afectează numai proprietățile P-gp (fără a afecta simultan izoenzima CYP3A) nu este suficientă pentru a obține un efect clinic semnificativ asupra concentrației de daclatasvir în plasmă.
Daclatasvir este un inhibitor al P-gp, o polipeptidă transportoare anionică organică (TPOA) 1B1 și 1B3 și o proteină de rezistență la cancer de sân (BCRP). Utilizarea medicamentului Daclatasvir poate crește efectele sistemice ale medicamentelor care sunt substraturi ale glicoproteinei P sau ale unei polipeptide de transport a anionilor organici 1B1 / 1B3 sau BCRP, care pot crește sau prelungi efectul lor terapeutic și pot crește evenimentele adverse. Trebuie să se acorde atenție atunci când se utilizează daclatasvir și substraturile acestor izoenzime / purtători, în special în cazul unui interval terapeutic îngust al acestora din urmă.
Medicamentele, a căror utilizare în asociere cu medicamentul Daclatasvir este contraindicată:
- Medicamente antiepileptice (carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină)
- Agenți antibacterieni (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glucocorticosteroizii (dexametazonă)
- Preparate din plante (preparate de Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Nu este necesară nicio modificare a dozei de asunaprevir.
Nu sunt necesare modificări ale dozei de daclatasvir, peginterferon alfa sau ribavirină.
Modificările dozei de daclatasvir și simeprevir nu sunt necesare.
Modificările dozei de daclatasvir și de sofosbuvir nu sunt necesare.
Doza de daclatasvir trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi cu administrarea concomitentă de atazanavir / ritonavir sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4.
Doza de daclatasvir trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi cu administrarea concomitentă de boceprevir sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4.
Nu este necesară modificarea dozei de inhibitori ai daclatasvir și nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT).
Doza de daclatasvir trebuie crescută la 90 mg o dată pe zi cu administrarea concomitentă de efavirenz sau alți inductori moderați ai izoenzimei CYP3A4.
Datorită datelor insuficiente, utilizarea în comun a medicamentului Daclatasvir și etravirină sau nevirapină nu este recomandată.
Nu este necesară modificarea dozei de daclatasvir și rilpivirină.
Nu este necesară modificarea dozei de inhibitori de daclatasvir și integrază.
Nu este necesară modificarea dozei de daclatasvir și enfuvirtidă.
Nu este necesară modificarea dozei de daclatasvir și maraviroc.
Doza de medicament daclatasvir trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi cu utilizarea concomitentă de cobicistat sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4.
Doza de daclatasvir ar trebui, probabil, redusă la 30 mg o dată pe zi cu administrarea concomitentă de claritromicină, telitromicină sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4.
Utilizarea combinată a medicamentului Daclatasvir și eritromicină poate duce la o creștere a concentrației de daclatasvir.
Nu sunt necesare modificări ale dozei de daclatasvir și azitromicină sau ciprofloxacină.
Se recomandă monitorizarea atentă a siguranței utilizării la începutul utilizării schemelor de Daclatasvir la pacienții care utilizează dabigatran etexilat sau alte substraturi P-gp cu un interval terapeutic îngust.
Nu sunt necesare modificări ale dozei de daclatasvir și warfarină.
Nu sunt necesare modificări ale dozei de daclatasvir și escitalopram.
Doza de medicament daclatasvir trebuie redusă la 30 mg o dată pe zi cu administrarea concomitentă de ketoconazol sau alți inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4.
Supresia P-gp de către daclatasvir Digoxina și alte substraturi P-gp cu un interval terapeutic îngust trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt utilizate în asociere cu daclatasvir. Este necesar să se prescrie cea mai mică doză de digoxină și să se monitorizeze nivelul digoxinei în plasma sanguină. Pentru a obține efectul terapeutic dorit, trebuie utilizată titrarea dozei.
Utilizarea medicamentului Daclatasvir împreună cu blocante ale canalelor de calciu "lente" poate duce la o creștere a concentrației de daclatasvir în plasma sanguină. Astfel de combinații trebuie utilizate cu prudență.
Utilizarea medicamentului Daclatasvir împreună cu medicamentul verapamil poate determina o creștere a concentrației de daclatasvir în plasma sanguină. Astfel de combinații trebuie utilizate cu prudență.
Nu sunt necesare modificări ale dozei de daclatasvir și ciclosporină.
Modificările dozei de daclatasvir și imunosupresoare nu sunt necesare.
Trebuie să se acorde atenție la utilizarea împreună a Daclatasvir și a rosuvastatinei sau a altor substraturi OATP1B1, OATP1B3 și BCRP. Se așteaptă o creștere a concentrației plasmatice a statinelor datorită inhibării OATP1B1 și / sau BCRP cu daclatasvir.
Modificările dozei de daclatasvir și buprenorfină nu sunt necesare.
Analogi ai medicamentului Daclatasvir
Analogi structurali ai substanței active:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogi privind efectul terapeutic (fonduri pentru tratamentul hepatitei cronice C):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon UE;
- Rebetol;
- Ribavirina din Medun;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak cu Daclatasvir pentru hepatita C
Natdak este un medicament care conține componenta activă Daclatasvir și se utilizează pentru tratamentul hepatitei C. Acest articol conține informații despre instrucțiunile de utilizare a acestui medicament, indicații și contraindicații privind utilizarea acestuia, descrie posibile efecte secundare, revizuirile medicilor și pacienților cu privire la acest instrument, unde puteți cumpăra drogul.
Daclatasvir ca o componentă a medicamentului Nathak
Daclatasvir blochează înmulțirea virusului VHC și răspândirea acestuia din celulele hepatice afectate în organism, prevenind deteriorarea celulelor sănătoase. Această proprietate permite folosirea medicamentelor cu Daclatasvir pentru tratamentul hepatitei C. În plus față de medicamentele antivirale originale, se utilizează și medicamentele generice, ale căror costuri sunt mult mai scăzute.
Accesați site-ul furnizorului
Prețul și de unde se cumpără Daclatasvir
Prețul la care puteți cumpăra Daclatasvir depinde de producătorul medicamentelor în care este inclus. Optimal în preț și calitate sunt medicamentele indiene Daclatasvir.
Puteți cumpăra această componentă ca parte a preparatului Natdac sau separat. Un ambalaj conține 28 de comprimate de 60 mg. Pentru un curs minim de tratament, sunt necesare 80 de comprimate. Puteți cumpăra medicamente la o farmacie sau pe site-ul oficial, care îl furnizează direct din India. Pentru a face acest lucru, trebuie să comandați mai întâi Daclatasvir.
De multe ori, Daclatasvir este prescris împreună cu Sofosbuvir. După finalizarea aplicației pe site, managerul este contactat cu cumpărătorul pentru a clarifica detaliile expedierii. Livrarea se face în conformitate cu normele de transport: medicamentul este sigilat într-un ambalaj termic pentru a-și păstra proprietățile. Aceasta este o garanție de 100% că clientul va primi un produs de calitate.
Cât de mult este Daclatasvir
După cum se poate observa din tabel, costul administrării Daclatasvir pentru un pachet de 28 comprimate variază în funcție de producător, prețul medicamentului inițial fiind mai mare decât cel generic.
Prețurile Sofosbuvir
- Moscova - 7 600 p.
- Sankt-Petersburg - 7 600 p.
- Krasnoyarsk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ucraina, Kiev - 3 150 UAH.
- Ucraina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Belarus, Minsk - 215 alb. freca.
- India - 370 de dolari
Cunoscând costul unui pachet, este ușor să calculați fondurile necesare pentru întregul tratament (durata minimă de administrare a pastilelor este de 80 de zile, în funcție de indicații, durata tratamentului poate fi mărită).
Accesați site-ul furnizorului
Comentariile medicului despre Daclatasvir
Recenzile medicilor care au prescris acest medicament pacienților lor vorbesc despre eficacitatea tratamentului cu Daclatasvir.
Am lucrat în departamentul de hepatită al spitalului pentru boli infecțioase de peste 20 de ani. Cel mai bun efect în lupta împotriva hepatitei C poate fi obținut prin tratamentul cu Daclatasvir împreună cu Sofosbuvir. Această combinație de medicamente este optimă, cu o cantitate minimă de efecte secundare. Utilizând o astfel de schemă de terapie, este posibilă îmbunătățirea calității vieții pacienților și întârzierea dezvoltării complicațiilor grave ale hepatitei C, cum ar fi ciroza hepatică, ascita.
Galina Timofeevna, medic specialist în boli virale
Daclatasvir 60 mg - un medicament antiviral eficient utilizat în tratamentul hepatitei C. Prețul medicamentului depinde de compoziție (mijloacele combinate sunt mai scumpe) și de țara de origine. Cea mai mare opțiune bugetară sunt medicamentele fabricate în India. Unul dintre ei este Natdac Daclatasvir. După un curs de administrare a acestui medicament, virusul HCV nu mai este detectat în testele de sânge. Este mai bine decât orice recenzii care confirmă eficacitatea instrumentului. În timpul tratamentului, este necesar să se respecte cu strictețe instrucțiunile de utilizare și recomandările specialiștilor.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeut)
Recenzii ale pacienților despre Daclatasvir
Recenzile pacienților care au suferit tratament cu Daclatasvir confirmă activitatea antivirală ridicată a medicamentului. Să ne cunoaștem câteva dintre ele.
În tinerețe, de multe ori nu te gândești la consecințe, începi să te gândești cu capul tău numai după ce bate tunetul. După armată am intrat în compania dependenților de droguri. Am crezut că nu s-ar întâmpla nimic rău dacă am injectat împreună cu toată lumea de câteva ori. Un an mai târziu, în timpul examenului medical de la clinică, am aflat că am contractat hepatita C. Au început călătorii lungi la medici și spitale. După injecții, de fiecare dată când a fost agitat teribil, temperatura a crescut, apoi a apărut rezistența la interferon.
Am fost transferat în comprimate care conțin Daclatasvir. La început am fost suspicioasă cu privire la noua programare, dar după ce am citit recenziile altor pacienți care au fost deja supuși tratamentului cu acest medicament, mi-am dat seama că de asta am nevoie acum. Tolerabilitatea comprimatelor este mult mai bună decât injecțiile cu interferon. Pentru tratamentul de admitere nu este nevoie de spitalizare. În curând voi fi testat din nou. Sper că conținutul virusului din sânge va scădea sub influența terapiei.
Oleg, 38 de ani, Voronej
Când am primit hepatita C, i-am fost prescris Daclatasvir. În instrucțiunile am citit că medicamentul are un efect antiviral, adică afectează chiar cauza bolii. Înainte și după cursul de administrare a medicamentului, am fost examinat pentru a determina nivelul virusului în sânge. În testele după tratament, cantitatea de virus a scăzut de 5 ori. Sunt foarte multumit de acest rezultat.
Elena, 25 de ani, Sankt Petersburg
Am fost pus în evidență în camera hepatitei, comprimate de Daclatasvir au fost prescrise. Am început să caut pe Internet prețul medicamentelor. După cum sa dovedit, cele mai ieftine medicamente indiene cu Daclatasvir: acesta este Natdac, Hepcinat. După consultarea unui medic, am aflat despre eficiența ridicată a acestor produse. Costul cursului de tratament mi-a costat mult mai puțin decât pentru pacienții care au decis să cumpere medicamentul inițial. Testele pe care le-am dat înainte și după cursul terapiei au confirmat încă o dată eficacitatea acestor medicamente.
Serghei, de 30 de ani, Moscova
Instrucțiuni de utilizare Daclatasvir
Instrucțiunile de utilizare a Daclatasvir sunt indicații detaliate și contraindicații pentru admitere, regulile și durata tratamentului, fiind indicată compoziția acestuia.
În pachetul cu medicamentul original Natdac, instrucțiunea în limba rusă trebuie să meargă. Regulile de aplicare sunt, de asemenea, stabilite pe site-ul oficial. Unul dintre cele mai eficiente și mai frecvente scheme de tratament: Daclatasvir și Sofosbuvir.
În urma acestei instrucțiuni, medicamentul este luat per os - oral, fără măcinare, cu o cantitate mică de lichid. Doza zilnică nu este divizată, se consumă imediat - la un moment dat. Trebuie să luați medicamentul în același timp, în timpul sau după masă.
Doza zilnică - 60 mg, excesul său nu este permis. Dacă pacientul nu este sigur dacă a consumat pastile sau nu, atunci este mai bine să omiteți metoda decât să utilizați dublul cantității de medicament. În unele cazuri, este posibilă o reducere a dozei. Vârsta mai înaintată nu este o indicație pentru reducerea dozei. Durata tratamentului cu hepatită este determinată de medic, în medie este de 3-6 luni.
Contraindicații
Înainte de a începe tratamentul pentru hepatita A, pacientul trebuie să informeze medicul despre prezența contraindicațiilor.
Recepția Daklatasvira este contraindicată în următoarele cazuri:
- Vârsta este mai mică de 18 ani, deoarece nu au fost efectuate studii privind siguranța utilizării acestui agent de către pacienții din acest grup.
- Hipersensibilitate la componentele medicamentului, inclusiv lactoza.
- Conducerea unui copil și alăptarea. A demonstrat că substanța activă a medicamentului este capabilă să pătrundă în laptele matern.
Pentru perioada de tratament și pentru o lună după terminarea acestuia, soții ar trebui să fie protejați de concepție pentru a preveni posibilele efecte negative ale medicamentului asupra fătului.
Efecte secundare
Frecvența efectelor secundare ale Daclatasvir depinde de combinația cu care înseamnă că este luat.
Recepția împreună cu Sofosbuvir poate duce la următoarele fenomene:
- dureri de cap, slăbiciune, stare de rău - observate în 10% din cazuri;
- tulburări gastro-intestinale (diaree, constipație);
- dureri la articulații, mușchi;
- pielea uscată;
- tulburări de somn, iritabilitate, labilitate psiho-emoțională;
- anemie.
Efectul Daclatasvir asupra corpului
Daclatasvir inhibă proteina nestructurală NS5A, inhibând astfel de procese vitale ale virusului ca replicarea și asamblarea. Aceasta explică activitatea antivirală ridicată a medicamentului. Instrumentul este eficient pentru tratamentul hepatitei C a oricărui genotip.
Daclatasvir este o parte a medicamentului Natdac. Cea mai eficientă este utilizarea sa în asociere cu Sofosbuvir, Ribavirin. O astfel de combinație face posibilă reducerea conținutului virusului HCV în organism, chiar și în formele rezistente la acțiunea interferonului. În cursul terapiei, este necesar să se citească instrucțiunile pentru medicament și să se urmeze cu strictețe.
structură
Compoziția medicamentului Daclatasvir include 60 mg de substanță activă, acoperită. Oferă acțiune antivirală. Fiecare comprimat conține componente auxiliare: dioxid de siliciu, stearat de magneziu, celuloză, croscarmeloză de sodiu. Există preparate combinate care conțin alte componente în afară de Daclatasvir.
analogi
Originalul Daclatasvir a fost inventat în America. Dezavantajul drogului a fost costul ridicat al acestuia. Acum există analogi care sunt identici în compoziție și efecte. Prețul lor este mult mai mic, iar eficiența este comparabilă cu cea originală. Genericul care conține Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Ele sunt denumite și analogi structurali.
Un alt medicament antiviral utilizat pentru tratamentul hepatitei în Rusia este Sofosbuvir. Omologul său este drogul indian Sovaldi.
Pentru tratamentul hepatitei B, utilizați ribavirină, ledispavir, interferon. În medicamentele moderne sa utilizat o combinație a acestor componente. Acestea sunt Ledifos, conținând Sofosbuvir și Ledispavir; Hepcinat constând din Sofosbuvir și Daclatasvir.
Agenții antivirali utilizați pentru a trata hepatita, dar nu Daclatasvir, dar alte componente, sunt numiți contrapuși pentru efectele terapeutice.
Instrucțiuni daclatasvir în rusă
Sofosbuvir - instrucțiuni pentru utilizarea eficientă a medicamentului
Principalele avantaje ale utilizării sofosbuvirului sunt eficiența ridicată - aproximativ 97%, precum și absența efectelor secundare. Respectarea instrucțiunilor - cheia succesului cursului de tratament!
Sofosbuvir, spre deosebire de medicamentele de generația a treia - interferonul, acționează direct asupra virusului în sine și nu modifică compoziția chimică a sângelui.
Medicamentul este disponibil în pastile. Într-o bancă conține 28 de piese. Este important să luați un comprimat în fiecare zi în același timp. Intervalul dintre doze trebuie să fie de 24 de ore. Durata tratamentului cu sofosbuvir este de 12 sau 24 de săptămâni, în funcție de gradul de leziuni hepatice (fibroză). La momentul terapiei, trebuie exclusă grapefruit, ciulin de lapte, sunătoare, rifampicină și antidepresive, fenobarbital (Corvalol etc.), medicamentele care afectează absorbția medicamentelor în stomac trebuie transferate 2-4 ore mai târziu după tratament. În timpul zilei, trebuie să beți cel puțin 2 litri de apă curată. Ceai și sifon etc. care nu sunt incluse în aceste 2 litri. Apa este necesară pentru a reduce intoxicația corpului prin produsele de descompunere ale virusului și a drogurilor. Sofosbuvir și daclatasvir trebuie utilizate concomitent cu alimentele, ușurând astfel stomacul. Tabletele sunt foarte amare, deci este mai bine să nu le mestecați. De asemenea, este imposibil să le bei cu lapte. Spălați cu multă apă.
Sovaldi (Sovaldi) instrucțiuni de utilizare
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
Farmacodinamica. Mecanism de acțiune
ACTIVITATEA ANTI-VIRUS
În studiile care utilizează repliconi HCV, valorile concentrației efective (EC50) a sofosbuvirului față de repliconii cu lungime întreagă de genotipuri 1a, 1b. 2a și 4a timpul sa ridicat 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 și 0,04 mol, respectiv, și valorile EC50 împotriva replicons himerice sofosbuvir de genotip 1b, secvența purtătoare de genotipuri NS5Biz 2b, 5a sau 6a, au totalizat 0,014 - 0,015 pmol. EC50 ± SD fosfofubir mediu pentru repliconi himerici care transporta secvențele NS5B din izolate clinice a fost 0,068 ± 0,024 pmol pentru genotipul 1a; 0,11 ± 0,029 μmol pentru genotipul 1b; 0,035 ± 0,018 pmol pentru genotipul 2 și 0,085 ± 0,034 pmol pentru genotipul Za.
Activitatea antivirală in vitro a sofosbuvirului în ceea ce privește genotipurile 4, 5 și 6 care au apărut mai puțin frecvent a fost similară cu cea referitoare la genotipurile 1, 2 și 3. Nu sa observat nicio schimbare semnificativă în activitatea antivirală a sofosbuvirului în prezența a 40% ser uman.
Resistența culturii celulare
Sensibilitatea redusă la sofosbuvir a fost asociată cu mutația primară S282T în NS5B în toate genotipurile studiate ale repliconilor HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a și 6a). Mutageneza direcționată pe site a confirmat faptul că mutația S282T în repliconii a 8 genotipuri a fost responsabilă pentru reducerea sensibilității la sofosbuvir cu un factor de 2-18 și reducerea capacității de replicare a virusului cu 89-99% în comparație cu virusul de tip sălbatic corespunzător.
NS5B polimeraza recombinantă din genotipurile 1b, 2a, Za și 4a, care exprimă substituția S282T, a demonstrat o sensibilitate redusă la metabolitul activ al sofosbuvirului (GS-461203) comparativ cu polimeraze de tip sălbatic similare.
În studiile clinice
Dintre cei 991 de pacienți cărora li sa administrat sofosbuvir ca parte a studiilor clinice (CI), 226 pacienți au fost selectați pentru analiză de rezistență datorită insuficienței virologice sau a terminării precoce a medicamentului de studiu și a concentrației de ARN VHC> 1000 UI / ml.
Comparația cu linia de bază a fost estimată la 225 din 226 de pacienți pentru modificările de secvență în NS5B, iar date de secvențializare profundă (prag de analiză 1%) au fost obținute de la 221 dintre acești pacienți. Mutația S282T, care este responsabilă de rezistența la sofosbuvir, nu a fost detectată la niciunul dintre acești pacienți prin metoda de secvențiere profundă sau prin secvențierea populației. Mutația S282Tv NS5B a fost detectată la un singur pacient care a primit monoterapie cu Sovaldi. Mutația S282T a revenit la tipul sălbatic în următoarele 8 săptămâni și la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului nu a fost determinată prin secvențierea profundă.
Două mutații ale NS5B, L159F și V321A au fost identificate în eșantioane de mai mulți pacienți cu genotipul 3 al VHC în timpul perioadei de recurență după întreruperea tratamentului în cadrul CI. Nu s-au observat modificări ale sensibilității fenotipice la sofosbuvir sau ribavirină în izolatele pacienților cu astfel de mutații. În plus, mutațiile S282R și L320F au fost determinate prin secvențierea profundă în timpul tratamentului la un pacient cu un răspuns parțial la terapie înainte de transplant.
Relevanța clinică a acestor date nu este cunoscută. Efectul polimorfismelor sursă de HCV asupra eficacității tratamentului Când sa analizat efectele polimorfismelor de bază asupra rezultatelor tratamentului, nu a existat o relație semnificativă statistic între prezența oricărei variante inițiale NS5BHG (mutația S282T) și eficacitatea tratamentului.
rezistență încrucișată
Replici HCV care exprimă mutația S282T responsabilă de rezistența la sofosbuvir. au fost complet susceptibile la alte clase de medicamente pentru hepatita C. Sofosbuvir a rămas activ împotriva virușilor cu mutații L159F și L320F în gena polimerazei NS5B asociată cu rezistența la alți inhibitori de nucleozidă. Sofosbuvir și-a păstrat pe deplin activitatea împotriva mutațiilor asociate cu rezistența la alte medicamente antivirale cu acțiune directă, cu diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi inhibitorii polimerazei NS5B non-nucleozidici, inhibitorii proteazei NS3 și inhibitorii NS5A.
Eficacitatea sofosbuvirului a fost evaluată în cinci studii care au inclus 1568 pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 și 77 de ani cu hepatită cronică C (CHC) cauzată de virusurile genotipului 1 până la 6.
copii
Farmacocinetica
CAPTARE
După administrarea orală, sofosbuvirul a fost absorbit rapid, iar concentrația maximă (Cmax) în plasma sanguină a fost atinsă în 0,5-2 ore, indiferent de mărimea dozei administrate. Metabolitul inactiv Cmax (GS-331007) din plasma sanguină a fost atins la 2-4 ore după administrarea medicamentului.
Prin analizarea rezultatelor unui datelor farmacocinetice pentru pacienții cu genotip VHC 1-6, valorile ariei de sub curba „concentrație-timp» (AUC0-24) sofosbuvir și metaboliți inactivi (GS-331007), în starea de echilibru a fost egal cu 1010 ng * hr / ml, și 7200 ng * h / ml, respectiv. Comparativ cu voluntarii sănătoși, sofosbuvir AUC0-24 și metaboliți inactivi (GS-331007) la pacienții cu hepatită cronică C a fost de 57%, peste 39% mai mici, respectiv.
Administrarea unei singure doze de sofosbuvir cu o dietă standardizată, cu conținut ridicat de grăsimi, a încetinit ritmul de absorbție a sofosbuvirului. Completitudinea absorbției de sofosbuvir a crescut de aproximativ 1,8 ori, cu un ușor efect asupra Cmax. Consumul de alimente bogate în grăsimi nu a afectat expunerea metabolitului inactiv (GS-331007).
DISTRIBUȚIE
Sofosbuvirul nu este un substrat al transportatorilor hepatice, incluzând polipeptida transportoare a anionilor (OATP) 1B1 sau 1B3. Substanța metabolică inactivă (GS-331007) nu este nici un substrat, nici un inhibitor al transportorilor renați, incluzând un purtător de anioni organici 1 sau 3 sau un purtător de cationi organici (OCT) 2, proteine cu rezistență multiplă (MRP2), glicoproteina P, proteina de rezistență la cancer la sân (BCRP) sau proteina de transfer MATE1.
Aproximativ 85% din sofosbuvir se leagă de proteinele plasmatice umane (date ex vivo), iar legarea nu depinde de concentrația medicamentului în intervalul 1-20 μg / ml. Metabolitul inactiv (GS-331007) se leagă minim la proteinele plasmatice umane. După o singură doză de 400 mg [14C] -sofosbuvir de către voluntari sănătoși, raportul dintre radioactivitatea 14C în sânge / plasmă este de aproximativ 0,7.
metabolism
Sofosbuvir este metabolizat extensiv în ficat pentru a forma un analog farmacologic activ de nucleozidă (uridină) trifosfat (GS-461203). Metabolic căii de activare implică hidroliza carboxilesterază serial molecula catepsina A (CATA) sau carboxilesterază 1 (CES1) și scindarea proteinei de legare fosforamidat nucleotidice 1 cu triade de histidină (H1NT1) urmată de fosforilare biosintezei nucleotidelor pirimidinic.
Fosforilarea duce la formarea unui metabolit inactiv al nucleozidelor (> 90%), care nu poate fi complet re-fosforilat și nu are activitate împotriva VHC in vitro. Sulfosubvir și metabolitul inactiv (GS-331007) nu sunt substraturi și nici inhibitori ai izoenzimelor UGT1A1 sau CYP33, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. După o singură doză orală de 400 mg [14C] -sofosbuvir, expunerea sistemică a sofosbuvirului și a metabolitului inactiv (GS-331007) a fost de aproximativ 4% și, respectiv,> 90% din expunerea sistemică a materialului asociat cu medicamentul (suma AUCofosbuvir și metaboliții săi greutate moleculară).
reproducere
După o singură administrare orală de 400 mg de [14C] -sofosbuvira înseamnă excreție totală doza radioactivă a fost de peste 92%, cu aproximativ 80%, 14% și 2,5% excretat prin rinichi, intestine și plămâni, respectiv. Cea mai mare parte a rinichiului retras doza sofosbuvir reprezentat metabolit inactiv (GS-331007) (78%), în timp ce 3,5% a fost eliminată sub forma sofosbuvir. Aceste date indică faptul că clearance-ul renal este calea principală de eliminare a metabolitului inactiv (GS-331007) cu secreție predominant activă. Timpul mediu de înjumătățire al sofosbuvirului și al metabolitului inactiv (GS-331007) este de 0,4 ore și, respectiv, de 27 de ore.
Sa stabilit că administrarea de sofosbuvir în doze cuprinse între 200 mg și 400 mg AUCofosbuvir și un metabolit inactiv (GS-331007), atunci când este administrat pe stomacul gol, este aproape proporțională cu doza.
Farmacocinetica în grupuri speciale de pacienți
copii
Nu s-au stabilit parametrii farmacocinetici ai sofosbuvirului și ai unui metabolit inactiv (GS-331007) la copii.
Pacienți vârstnici
La pacienții cu hepatită cronică C, sa demonstrat că, în intervalul de vârstă cuprins între 19 și 75 de ani, vârsta nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii sofosbuvirului și a metabolitului inactiv (GS-331007). În cadrul IC, rata de răspuns la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și la pacienții tineri a fost similară.
Sex și rasă
Nu există diferențe semnificative din punct de vedere clinic în parametrii farmacocinetici ai sofosbuvirului și ai metabolitului inactiv, în funcție de sex și de rasa pacienților. Insuficiență renală În comparație cu pacienții cu funcție renală normală (clearance al creatininei, CK,> 80 ml / min) neinfectată cu VHC, severă severă, moderată și severă a insuficienței renale, AUCo-infofosbuvir a fost mai mare cu 61%, respectiv 107% și 171%, metabolitul inactiv aAUCoinf (GS-331007) a fost mai mare cu 55%, 88% și 451%, respectiv.
La pacienții cu insuficiență renală cronică (CRF), în comparație cu pacienții cu funcție renală normală, AUCo-infofosbuvir a fost cu 28% mai mare dacă sofosbuvirul a fost administrat cu o oră înainte de hemodializă și cu 60% mai mare dacă sofosbuvirul a fost administrat la o oră după hemodializă Metabolitul inactiv AUCo-inf (GS-331007) la pacienții cu insuficiență renală cronică a fost imposibil de determinat în mod fiabil.
Cu toate acestea, datele arată o creștere de cel puțin 10 ori și 20 de ori mai mare a expunerii unui metabolit inactiv (GS-331007) la pacienții cu CRF la administrarea de sofosbuvir cu o oră înainte de o sesiune de hemodializă sau de administrarea de sofosbuvir la o oră după o sesiune de hemodializă comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Principalul metabolit inactiv (GS-331007) poate fi îndepărtat eficient prin hemodializă (clearance-ul este de aproximativ 53%).
După o sesiune de hemodializă de 4 ore, aproximativ 18% din doza acceptată de medicament este excretată. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu trebuie să schimbe doza de medicament. Siguranța administrării de sofosbuvir nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală severă și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi secțiunile privind "Dozarea și administrarea" și "Contraindicațiile").