Acid ursodeoxicolic

Acidul ursodeoxicolic (UDCA, ursodiol angelic sau acid ursodeoxicolic) este un acid biliar aparținând așa numiților acizi terțiari, format din acizii biliari primari din colon sub acțiunea microflorei intestinale. Poate fi numit acid ursodeoxicolic.

Denumire chimică: acid (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihidroxilan-24-oic. Formula empirică: C24H40O4.

Acidul ursodezoxicolic este un agent farmaceutic (codul ATH A05AA02) pentru tratamentul bolilor de vezică biliară, ficat, precum și gastrită și esofagită cauzate sau agravate de refluxul biliar. Promovează dizolvarea calculilor biliari.

Principalele efecte ale acidului ursodeoxicolic asupra metabolismului colesterolului
  • scăderea secreției de colesterol la nivelul bilei
  • scăderea absorbției intestinale a colesterolului și stimularea producției de colesterol din pietrele biliare
  • inhibarea celei mai importante enzime pentru sinteza colesterolului din ficat - MMC-CoA reductaza.
Înlocuirea acizilor biliari toxici

Proprietățile ascendente hidrofobe ale acizilor biliari sunt aranjate în următoarea ordine: ursodeoxycholic> chenodeoxycholic> deoxycholic> lithocholic. Această procedură determină creșterea toxicității acidului biliar, deoarece are proprietăți hidrofobe care asigură penetrarea acizilor biliari în straturile lipidice, în primul rând în membrane, atât în ​​membranele plasmatice cât și în cele mitocondriale, ceea ce determină o schimbare a funcționării acestora și, în final, moartea celulelor. Acidul ursodeoxicolic concurează cu acizii biliari toxici în procesul de absorbție în intestinul subțire și pe membrana hepatocitelor.

Acidul ursodeoxicolic nu este mai mare de 5% din cantitatea totală de acizi biliari. La administrarea de medicamente care conțin acid ursodeoxicolic, ponderea sa în cantitatea totală de acizi biliari crește la 60%. Aceasta duce la o scădere a absorbției acizilor biliari toxici și la intrarea lor în ficat, ceea ce explică proprietățile citoprotectoare ale acidului ursodeoxicolic.

Aceleași efecte sunt furnizate de alte mecanisme. În particular, acidul ursodeoxicolic este capabil să se integreze în membrana celulară, care devine mai rezistentă la efectele dăunătoare ale acizilor biliari toxici și ai produselor metabolice ale etanolului.

Acidul ursodeoxicolic previne alte efecte ale acizilor biliari toxice: disfuncția mitocondrială, eliberarea citocromului C din membranele în citosolul celulelor și dezvoltarea ulterioară a apoptozei, ionii de celule homeostatice depreciate și moartea celulelor prin necroză.

Proprietățile imunomodulatoare ale acidului ursodeoxicolic sunt, de asemenea, asociate cu înlocuirea acizilor biliari toxici. Acumularea acizilor biliari toxici din colestaza induce exprimarea de histocompatibilitate majore molecule complexe I și clasa II pe membranele hepatocitelor și cholangiocytes, ceea ce facilitează recunoașterea lor cu distrugerea ulterioară de către limfocitele T citotoxice. Prin reducerea cantității de acizi biliari toxici, acidul ursodeoxicolic duce la suprimarea acestui proces (Nadinskaya M.Yu.).

Acid ursodeoxicolic - un medicament pentru tratamentul gastritei și esofagitei de reflux cauzate de refluxul acizilor biliari

Utilizarea acidului ursodeoxicolic pentru corecția refluxului alcalin este o metodă fundamentală nouă și una dintre cele mai eficiente metode de terapie. Sub influența acidului ursodeoxicolic, acizii biliari conținute în reflux, trec într-o formă solubilă în apă, care este mai puțin iritantă pentru membrana mucoasă a stomacului și a esofagului. Acidul ursodezoxicolic are capacitatea de a schimba bazinul de acizi biliari de la toxic la netoxic. În tratamentul acidului ursodeoxicolic, în majoritatea cazurilor, simptomele cum ar fi râsul, erupțiile amare, disconfortul abdominal, vărsăturile de bilă dispar sau devin mai puțin intense. Studiile din ultimii ani au arătat că, cu refluxul biliar, doza optimă ar trebui să fie de 500 mg pe zi, împărțind-o în două doze (V. Chernyavsky).

Baza de utilizare a acidului ursodeoxicolic în gastrită și esofagită, datorită refluxului duodergastroezofagian, este efectul său citoprotector. pool hidrofobă Displacement acid biliar și le-ar împiedica probabil apoptoza indusă de celule epiteliale conduce la o scădere a simptomelor clinice și semne endoscopice de afectare a mucoasei gastrice si esofag (Bueverov AO, Lapin TL).

In esofagita de reflux, a provocat aruncat în conținutul duodenal esofag (în principal acizi biliari), care de obicei observate în colelitiază, un bun efect este realizat cu ursodeoxicolic acid biliar care primesc 5 mg / kg pe zi, timp de 6-8 luni ( Kalinin A.V.).

Utilizarea acidului ursodeoxicolic pentru a dizolva pietrele și sedimentele în veziculul biliar

Acidul ursodeoxicolic este utilizat în tratamentul colelitiazei. Aceasta blochează enzimele care stimulează sinteza colesterolului, reduce absorbția acestuia în intestin, inhibă precipitarea prin deplasarea acizilor biliari echilibru - colesterol în direcția acizilor biliari care promovează dizolvarea pietrelor deja formate de dimensiuni mici (5 mm). Acidul ursodezoxicolic este prescris ca adjuvant la pietrele de colesterol care măsoară șocurile sau la tratamentul chirurgical.

Acidul ursodezoxicolic, în comparație cu alți acizi biliari, este mult mai hidrofil. Polaritatea sa mai mare se corelează cu o tendință mai mică de a forma mieluri. Acidul ursodeoxicolic devine componenta principală a bilei, proprietățile sale litogenice scad, sedimentul în vezicule biliari se dizolvă și colestaza dispare. Acidul ursodeoxicolic este prescris un curs lung (de la șase luni până la un an) la o rată de 10-15 mg pe kg de greutate a pacientului pe zi. O treime din doza zilnică este administrată pe cale orală dimineața, pe stomacul gol, cu o jumătate de oră înainte de mese, iar restul de două treimi - înainte de culcare. Copiii de până la 3 ani au o suspensie de la 4 ani și mai mult - capsule acoperite cu o cochilie specială.

Pentru a dizolva calculii biliari, capacitatea acidului ursodeoxicolic de a suprima reabsorbția acizilor biliari endogeni hepato-toxici în intestinul subțire este utilizată, înlocuindu-i cu acid ursodeoxicolic netoxic. Mai mult, acidul ursodeoxicolic reduce efectul citotoxic al acizilor biliari lipofile agresivi, saturația biliari scade colesterolul, crește solubilitatea în holestrina în bilă prin formarea cu cristale. Doza de medicament în tratamentul colelitiazei este de aproximativ 10 mg pe kg de greutate corporală a pacientului pe zi. Durata tratamentului este de la unu la doi ani sau mai mult (LA Kharitonova).

Acid ursodeoxicolic în tratamentul bolilor hepatice și ale tractului biliar
Publicații medicale profesionale privind tratamentul sistemului digestiv cu acid ursodezoxicolic
  • Chernyavsky V.V. Acid și alcaline reflux gastro-esofagian: semnificație clinică și abordări pentru corecție // News Medicine and Pharmacy. Gastroenterologie (număr tematic). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Caracteristicile clinice și patogenetice, prevalența și tratamentul bolii biliari la lucrătorii din industria petrolieră din Tatarstan din poziția unei abordări sistematice. Rezumatul lui Diss. Doctor în Medicină, 14.00.05 - ext. boală. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palіy І. G., Zaiaka S.V., Kavka S.A. Vpliv therapia acid ursodeoxicolic pentru reflux acid și gastroesofagian în afecțiunile patologiei biliare // Ukr. miere de albine. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall reflux: teorie și practică modernă. DNMU-le. M. Gorky. - Moscova // M.: Forte print. 2014. 36 p.
Pe site-ul gastroscan.ru, în catalogul de literatură, există o secțiune "Gastroprotectori, citoprotectori, hepato-protectori" care conține articole despre tratamentul organelor din tractul gastrointestinal cu preparate de acid ursodezoxicolic.
Efectele secundare ale acidului ursodeoxicolic

Din partea sistemului digestiv: diaree, greață, durere în regiunea epigastrică și hipocondru drept, calcificarea calculilor biliari, creșterea activității transaminazelor hepatice. În tratamentul cirozei biliari primare se poate produce decompensarea tranzitorie a cirozei hepatice, care dispare după întreruperea tratamentului cu acid ursodeoxicolic.

Altele: reacții alergice.

Contraindicații privind utilizarea acidului ursodeoxicolic
  • Raze X, pietre prețioase de calciu
  • non-funcționarea vezicii biliare
  • boli acute inflamatorii ale vezicii biliare, canale biliare și intestine
  • ciroză în stadiul de decompensare
  • afectarea severă a funcției renale, hepatice sau pancreatice
  • hipersensibilitate la componentele medicamentului
  • sarcina sau alăptarea
Farmacocinetica acidului ursodezoxicolic
Interacțiunea dintre acidul ursodeoxicolic și alte medicamente
Utilizarea acidului ursodeoxicolic de către mamele însărcinate și care alăptează
Denumirile comerciale ale medicamentelor cu acidul ursodeoxicolic activ

În Rusia, următoarele medicamente au fost înregistrate (au fost înregistrate) cu substanța activă acid ursodeoxicolic (acid ursodeoxicolic), oceane, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy acid, oceane și oceane..

Producția ucraineană: acid ursodeoxycholic de droguri Ukrliv.

Unele instrucțiuni de la producători privind utilizarea preparatelor care conțin singurul ingredient activ ursodeoxicolic pentru pacienții din Regatul Unit (pdf, în engleză):

  • Ursofalk Prospectul pentru pacienți, Dr. Falk Pharma GmbH, 21 noiembrie 2012
  • "Prospectul: Informații pentru utilizator. Ursogal ® Tablete 150 mg (acid ursodezoxicolic) ", Almac Pharma Services Limited, decembrie 2011
  • "Prospectul: Informații pentru utilizator. Ursogal ® Capsule 250 mg (acid ursodezoxicolic) ", Almac Pharma Services Limited, 11 iunie 2010
Prin ordin al Guvernului Federației Ruse din data de 30 decembrie 2009 nr. 2135-p, acidul ursodeoxicolic (capsule, suspensie orală) este inclus în Lista medicamentelor esențiale și esențiale.


Acidul ursodeoxicolic are contraindicații, efecte secundare și caracteristici de aplicare, este necesară consultarea cu un specialist.

Ce functie fac acizii biliari si care este structura lor?

Acizii biliari sunt componente specifice ale bilei, reprezentând produsul final al metabolismului colesterolului în ficat. Astăzi vom vorbi despre funcționarea acizilor biliari și despre valoarea lor în procesele de digestie și asimilare a alimentelor.

Rolul acizilor biliari

Acizii biliari - compuși organici care au o importanță deosebită pentru cursul normal al proceselor digestive. Acestea sunt derivați ai acidului colanic (acizii monocarboxilici steroidici), care se formează în ficat și, împreună cu bila, se secretă în duoden. Scopul lor principal este emulsificarea grăsimilor din alimente și activarea enzimei lipazice, care este produsă de pancreas pentru utilizarea lipidelor. Astfel, acizii biliari joacă un rol decisiv în procesul de divizare și absorbție a grăsimilor, care este un factor important în procesul digestiei alimentelor.

Bilele produse de ficatul uman conțin următoarele acizi biliari:

  • colic;
  • chenodeoxicolic;
  • dezoxicolic.

În procente, conținutul acestor compuși este reprezentat de raportul 1: 1: 0,6. În plus, în cantități mici în bilă conține astfel de compuși organici ca acidul aloholic, litiocholic și ursodeoxicolic.

Astăzi, oamenii de știință au informații mai complete despre metabolismul acizilor biliari din organism, despre interacțiunea lor cu proteinele, grăsimile și structurile celulare. În mediul intern al corpului, compușii biliari joacă rolul de substanțe tensioactive. Adică, ele nu penetrează membranele celulare, ci reglează cursul proceselor intracelulare. Folosind cele mai recente metode de cercetare, sa stabilit că acizii biliari afectează funcționarea diferitelor părți ale sistemului nervos și respirator și funcționarea tractului digestiv.

Activități ale acidului biliar

Datorită faptului că structura acizilor biliari conține grupe hidroxil și sărurile lor, care posedă proprietățile detergenților, compușii acizi sunt capabili să descompună lipidele, să participe la digestia și absorbția lor în pereții intestinali. În plus, acizii biliari îndeplinesc următoarele funcții:

  • să promoveze creșterea microflorei intestinale benefice;
  • reglează sinteza colesterolului în ficat;
  • participarea la reglementarea metabolismului apei și electroliților;
  • neutralizează sucul gastric agresiv care intră în intestin cu alimente;
  • contribuie la creșterea motilității intestinale și prevenirea constipației:
  • prezintă efect bactericid, suprimă procesele putrefactive și de fermentare în intestin;
  • dizolvă produsele de hidroliză lipidică, care contribuie la o mai bună absorbție și la o transformare rapidă în substanțe gata de schimb.

Formarea acizilor biliari are loc în timpul procesării colesterolului de către ficat. După ce mâncarea intră în stomac, vezica biliară se micșorează și aruncă o porțiune de bilă în duoden. Deja în această etapă începe procesul de divizare și digestie a grăsimilor și absorbția vitaminelor solubile în grăsimi - A, E, D, K.

După ce bucata de hrană ajunge la secțiunile de capăt ale intestinului subțire, acizii biliari apar în sânge. Apoi, în procesul de circulație a sângelui, ele intră în ficat, unde se leagă de bilă.

Sinteza acizilor biliari

Acizii biliari sunt sintetizați de ficat. Acesta este un proces complex biochimic bazat pe excreția excesului de colesterol. Aceasta formează 2 tipuri de acizi organici:

  • Acizii biliari primari (cholici și chenodeoxicolici) sunt sintetizați de celulele hepatice de la colesterol, ulterior conjugați cu taurină și glicină, secretați ca parte a bilei.
  • Acizii biliari secundari (litocholici, deoxicolici, allocholici, ursodeoxicoli) se formează în intestinul gros din acizi primari sub acțiunea enzimelor și microflorei intestinale. Microorganismele conținute în intestin, pot forma mai mult de 20 de varietăți de acizi secundari, dar aproape toți dintre ei (cu excepția litocholului și deoxicolului) sunt îndepărtați din organism.

Sinteza acizilor biliari primari are loc în două etape: mai întâi se formează esteri ai acizilor biliari, apoi etapa de conjugare începe cu taurină și glicină, rezultând formarea de acizi taurocolici și glicocholici.

În bilă veziculei biliare există acizi biliari în perechi - conjugați. Procesul de circulație a bilei într-un corp sănătos are loc de 2 până la 6 ori pe zi, această frecvență depinde de dietă. În procesul de circulație, aproximativ 97% din acizii grași suferă un proces de reabsorbție în intestin, după care intră în ficat cu fluxul sanguin și se re-excretă cu bilă. În bilă hepatică, sunt deja prezente săruri ale acizilor biliari (colații de sodiu și potasiu), ceea ce explică reacția sa alcalină.

Structura acizilor biliari biliari și perechi este diferită. Acizii cuplați se formează atunci când acizii simpli sunt combinați cu taurină și glicol, ceea ce crește de mai multe ori solubilitatea și proprietățile lor de suprafață. Astfel de compuși conțin în structura lor o parte hidrofobă și un cap hidrofil. Moleculă de acid biliar conjugat este dezbătută astfel încât ramificațiile sale hidrofobe să fie în contact cu grăsimea, iar inelul hidrofil este cu faza apoasă. Această structură vă permite să obțineți o emulsie stabilă, deoarece procesul de zdrobire a unei picături de grăsime este accelerat și cele mai mici particule care sunt formate sunt absorbite și digerate mai repede.

Tulburări ale metabolismului acidului biliar

Scăderea acizilor biliari duce la faptul că grăsimile nu sunt digerate și nu sunt absorbite de organism. Când se întâmplă acest lucru, mecanismul de eșec al absorbției vitaminelor solubile în grăsimi (A, D, K, E), care cauzează hipovitaminoză. Deficitul de vitamina K duce la coagularea sângelui, ceea ce crește riscul de sângerare internă. Lipsa acestei vitamine este indicată de steatorea (o cantitate mare de grăsime în scaun), așa-numitele "scaune grase". Nivelurile scăzute de acizi biliari sunt observate cu obstrucția (blocarea) tractului biliar, ceea ce provoacă o încălcare a producției și stagnarea bilei (colestază), obstrucția conductelor hepatice.

Valorile crescute ale acizilor biliari din sânge determină distrugerea celulelor roșii din sânge, scăderea nivelului ESR, scăderea tensiunii arteriale. Aceste modificări apar pe fundalul proceselor distructive din celulele hepatice și sunt însoțite de simptome precum pruritul și icterul.

Unul dintre motivele pentru reducerea producției de acizi biliari poate fi disbioza intestinală, însoțită de creșterea reproducerii microflorei patogene. În plus, există mulți factori care pot afecta cursul normal al proceselor digestive. Sarcina medicului este de a afla aceste motive pentru a trata eficient bolile asociate cu metabolismul deteriorat al acizilor biliari.

Analiza acidului biliar

Următoarele metode sunt utilizate pentru a determina nivelul compușilor biliari în ser:

  • teste colorimetrice (enzimatice);
  • studii radiologice imune.

Cea mai informativă este metoda radiologică, cu ajutorul căreia puteți determina nivelul concentrației fiecărei componente a bilei.

Pentru a determina conținutul cantitativ al componentelor prescrie biochimia (examinarea biochimică) a bilei. Această metodă are dezavantajele sale, dar permite să se tragă concluzii despre starea sistemului biliar.

Astfel, o creștere a bilirubinei totale și a colesterolului indică colestază hepatică, iar scăderea concentrației de acizi biliari pe fundalul colesterolului crescut indică o instabilitate coloidală a bilei. Dacă bilă este marcat în exces de proteine ​​totale, ei spun prezența unui proces inflamator. O scădere a indicelui lipoproteinelor biliare indică o afectare a funcției hepatice și a vezicii biliare.

Pentru a determina rezultatul compușilor biliari în analiză, luați fecalele. Dar, deoarece aceasta este o metodă destul de laborioasă, este adesea înlocuită de alte metode de diagnosticare, printre care:

  • Proba cu sechestrarea bilei. În timpul studiului, pacientului i se administrează colestiramină timp de trei zile. Dacă acest fundal este marcat de diaree crescută, se concluzionează că absorbția acizilor biliari este afectată.
  • Testați folosind acidul homotauholic. În timpul studiului, se efectuează o serie de scintigrame timp de 4-6 zile, ceea ce permite determinarea nivelului de malabsorbție biliară.

În determinarea disfuncției metabolismului acizilor biliari, în plus față de metodele de laborator, se recurgă și la metode instrumentale de diagnosticare. Pacientul se referă la o ultrasunete a ficatului, ceea ce face posibilă evaluarea stării și structurii parenchimului de organ, a volumului de lichid patologic acumulat în timpul inflamației, pentru a descoperi o încălcare a permeabilității conductelor biliare, prezența calculului și alte modificări patologice.

În plus față de ultrasunete, următoarele metode de diagnosticare pot fi utilizate pentru a detecta patologia sintezei bilei:

  • raze X cu un agent de contrast;
  • cholecystocholangiography;
  • colangiografia transhepatică percutană.

Ce metodă de diagnosticare să alegeți, medicul curant decide individual pentru fiecare pacient, având în vedere vârsta, starea generală, imaginea clinică a bolii și alte nuanțe. Cursul de tratament este selectat de specialist în funcție de rezultatele examenului de diagnosticare.

Caracteristicile terapiei

Ca parte a tratamentului complex al tulburărilor digestive, se prescriu adesea sechestranți ai acizilor biliari. Acesta este un grup de medicamente care scad lipidele, a căror acțiune vizează reducerea nivelului de colesterol din sânge. Termenul "sechestrator" înseamnă literalmente "izolator", adică un astfel de medicament leagă (izola) colesterolul și acei acizi biliari care sunt sintetizați din el în ficat.

Sunt necesare secvențe pentru scăderea nivelului de lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) sau așa-numitul "colesterol rău", un nivel ridicat al căruia crește riscul de a dezvolta boli cardiovasculare severe și ateroscleroză. Blocarea arterelor cu plăci de colesterol poate duce la accident vascular cerebral, infarct miocardic, iar utilizarea sechestranților poate rezolva această problemă și poate evita complicațiile de natură coronară prin reducerea producției de LDL și acumularea acesteia în sânge.

În plus, sechestranții reduc severitatea pruritului care apare atunci când conductele biliare sunt blocate și încălcările lor sunt încălcate. Reprezentanții cei mai populari din acest grup sunt Kolesteramin (Colesteramine), Kolestipol, Colesevelam.

Sechestranții de acid biliar pot fi luați pentru o lungă perioadă de timp, deoarece nu sunt absorbiți în sânge, dar utilizarea lor este limitată de toleranța slabă. În cursul tratamentului, se întâlnesc adesea tulburări dispeptice, flatulență, constipație, greață, arsuri la stomac, balonare și o schimbare a gustului.

Astăzi, un alt grup de medicamente care scad lipidele, statine, vine să înlocuiască sechestranții. Ele prezintă cea mai bună eficacitate și au mai puține efecte secundare. Mecanismul de acțiune al acestor medicamente se bazează pe inhibarea enzimelor responsabile de formarea colesterolului. Să prescrieți medicamente în acest grup poate numai medicul curant după testele de laborator care determină nivelul colesterolului din sânge.

Reprezentanți ai statinelor - medicamentele Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Utilizarea statinelor, ca medicamente care reduc riscul de infarct miocardic și accident vascular cerebral, este incontestabilă, dar atunci când prescrie medicamente, medicul trebuie să ia în considerare posibilele contraindicații și reacții adverse. Statinele au mai puține decât sechestranții, iar medicamentele în sine sunt mai ușor tolerate, cu toate acestea, în unele cazuri există consecințe negative și complicații cauzate de administrarea acestor medicamente.

Imunologie și biochimie

Acizii biliari

Acizii biliari - componenta principală de bilă, care prevede emulsificare grăsime alimentară, activarea lipazei pancreatice, care descompune grasimile de pe suprafața picăturilor mici de emulsie, produsele capătul de aspirație de hidroliză a grăsimii celulelor mucoasei intestinale, singura posibilitate de a scăpa de excesul de colesterol. Aceasta este doar o parte a funcției acizilor biliari.

Sinteza și metabolizarea acizilor biliari

Acizii biliari sunt produsele finale ale metabolismului colesterolului din ficat. Sinteza acizilor biliari este canalul principal al catabolismului colesterolului la mamifere. Deși unele dintre enzimele implicate în sinteza acizilor biliari acționează în multe tipuri de celule, ficatul este singurul organ în care se efectuează biosinteza completă. Sinteza acizilor biliari este unul dintre mecanismele predominante de excreție a excesului de colesterol. Cu toate acestea, conversia colesterolului la acizii biliari nu este suficientă pentru a compensa consumul exces de colesterol din alimente. Împreună cu utilizarea colesterolului ca substrat pentru sinteza acizilor biliari, acizii biliari asigură colesterolul și lipidele alimentare ca substanțe nutritive esențiale pentru ficat. Sinteza completă a acidului biliar necesită 17 enzime separate și apare în mai multe compartimente intracelulare de hepatocite, incluzând citosolul, reticulul endoplasmic (EPR), mitocondriile și peroxizomii. Genele care codifică mai multe enzime pentru sinteza acizilor biliari sunt sub control strict reglementar, ceea ce asigură că nivelul necesar de producere a acidului biliar este coordonat în funcție de schimbarea condițiilor de metabolizare. Având în vedere faptul că mulți metaboliți ai acizilor biliari sunt citotoxici, este natural ca sinteza acizilor biliari să fie strict controlată. Multe tulburări metabolice congenitale cauzate de defectele genelor pentru sinteza acizilor biliari se manifestă prin neuropatia progresivă la adulți.

Formarea acizilor cholici și chenodeoxicolici în timpul metabolizării colesterolului este reflectată în Figura 1 -

acidul chenodesoxicolic (45%) și acidul cholic (31%). Acizii colici și chenodesoxicolici se numesc acizi biliari primari. Înainte de secreția în lumenul tubulilor, acizii biliari primari suferă conjugare - legând la aminoacizii glicina și taurinemia. Produsul reacției de conjugare este acidul glicocholic și glico-fenodeoxicolic, respectiv acidul taurocolic și acidul taurodesoxicolic. Procesul de conjugare crește proprietățile amfipatice ale acizilor biliari și, de asemenea, reduce efectul lor citotoxic. Acizii biliari conjugați sunt principalele substanțe dizolvate în bilă umană (figura 2).

Acizii biliari din ficat> conducta hepatică comună și după conectarea vezicii biliare --- >> ductul biliar comun - >> duoden. În duoden, conducta biliară comună curge împreună cu conducta pancreatică, au o valvă comună - sfincterul lui Oddi. Bilele sunt secretate continuu de ficat. Între mese se depozitează în vezica biliară, care îl aruncă în duoden după masă. Când mâncăm, bilă din vezică biliară prin canalul bilă intră în intestin și se amestecă cu grăsimea alimentelor. Acizii biliari, ca și compușii activi de suprafață, contribuie la solubilizarea picăturilor de grăsime. După dizolvarea grăsimilor, enzimele pancreatice sunt descompuse, iar acizii biliari determină posibilitatea digestiei hidrolizei grase de către celulele mucoasei intestinale (enterocite). „> Pe canalele cad în vezica biliară, unde este depozitat pentru o utilizare ulterioară. Vezica biliara se concentrează acizi biliari de până la 1000 de ori. După stimularea mesei vezicii biliare, bila și turnată în duoden conjugate compoziția sa ai acizilor biliari (contracția vezicii biliare stimulată intestinalul colecistocinin), acizii biliari contribuie la emulsificarea grăsimilor alimentare.
Acizii biliari primari sub acțiunea bacteriilor intestinale suferă un proces de deconjugare - eliminarea resturilor de glicină și taurină. Acizii biliari deconjugați sunt fie excretați în fecale (un procent mic), fie absorbiți în intestin și returnați la ficat. Bacteriile anaerobe din colon schimbă acizii biliari primari pentru a le transforma în acizi biliari secundari, care sunt definiți ca deoxicolat (colat) și litocholat (chenoesoxicolat). Acizii biliari primari și secundari sunt absorbiți în intestin și eliberați înapoi în ficat prin circulația portalului. De fapt, până la 95% din acizii biliari din ficat este întoarcerea lor din ileonul distal. Acest proces de secreție a ficatului în vezica biliară, intestin și, în final, absorbția inversă se numește circulația enterohepatică.

Circulația enterohepatică este asigurată de două pompe - ficatul și intestinele și două rezervoare - lumenul intestinal și sângele.

În circulația enterohepatică a ficatului ca pompă

    sintetizează noi acizi biliari -

Efectele fiziologice ale acizilor biliari

Despre articol

Autori: Grinevich VB (Academia Medicală Militară numită după SM Kirov, Sankt Petersburg), Sas E.I. (Academia Militară Militară Kirov, Sankt Petersburg)

Interesul pentru studiul proprietăților fiziologice ale acizilor biliari (FA) a crescut în mod fundamental după ce FA au fost identificați de liganzii naturali ai receptorului X farnosoid / receptor nuclear al FA (FXR / BAR sau NR1H4). Metabolismul LCD determină relația sa strânsă cu metabolismul colesterolului. Cu toate acestea, studierea efectelor expunerii asupra receptorului farnosoid X ne-a permis să stabilim mecanismele efectului FA nu numai asupra circulației enterohepatice și a activității funcționale a hepatocitelor, dar și asupra metabolismului carbohidraților și lipidelor. Descoperirea receptorilor nucleari și membrani ai FA a permis o nouă evaluare a fezabilității fiziologice a circulației enterohepatice ca unul dintre mecanismele care reglează metabolismul pentru aportul alimentar sau foamea. Se stabilesc mecanismele efectelor patogenetice asupra sistemului hepato-bilitar în condițiile diabetului zaharat, obezității și dislipidemiei. Adesea, această influență, ca și efectul propriu-zis asupra sintezei LC-urilor primare, este integrativă și uneori duală, care necesită o analiză periodică a datelor noi în vederea integrării ulterioare a acestora în practica clinică.

Cuvinte cheie: acizii biliari, circulația enterohepatică, colesterolul, receptorul X farnesoid.

Pentru citare: Grinevich VB, Sas E.I. Efecte fiziologice ale acizilor biliari // BC. Revista medicală. 2017. №2. Pp. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Academia Medicală Militară numită după S.M. Kirov, St. Sa demonstrat că receptorul X / receptorul de acizi biliari nucleari (FXR / BAR sau NR1H4) a fost crescut. Metabolismul acizilor biliari este strâns legat de schimbul de colesterol. Cu toate acestea, sa demonstrat că nu poate exista nici un sfârșit al problemei. Sa demonstrat că nu a fost necesară niciun mecanism de reglare metabolică în timpul mesei sau al foamei. Mecanismele de influență patogenetică asupra sistemului hepatobiliar se stabilesc în condiții de diabet zaharat, obezitate, dislipidemie. Este un fapt că influențează procesul clinic.

Cuvinte cheie: acizii biliari, circulația enterohepatică, colesterolul, receptorul farnesoid X.

Pentru citare: Grinevich V.B., Sas E.I. Efecte fiziologice ale acizilor biliari // RMJ. REVIZUIRE MEDICALĂ. 2017. No. 2. P. 87-91.

Articolul este dedicat efectelor fiziologice ale acizilor biliari. Sunt descrise efectele asupra receptorului farnosoid X, mecanismele influenței acizilor biliari asupra circulației enterohepatice, activitatea funcțională a hepatocitelor și asupra metabolismului carbohidrat și lipidic.

introducere

Acizii biliari (FA) sunt molecule amfipatice cu un schelet steroid, sintetizate exclusiv din colesterol în celulele parenchimatoase hepatice (hepatocite) [1].
Ficatul uman sintetizează aproximativ 200-600 mg FA pe zi și eliberează aceeași cantitate în fecale. Cifra de circulație zilnică netă a LC este de aproximativ 5% din cantitatea totală de LC (aproximativ 3-6 g) [2]. Conversia colesterolului la FA include 17 enzime individuale localizate în citosol, reticulul endoplasmatic, mitocondriile și peroxizomii (Fig.1) [3]. În ciuda descrierea detaliată a sintezei biochimice ale procesului LCD, necesitatea de a se angaja în acest proces o cantitate semnificativă de enzime localizate în diferite compartimente ale celulei, lăsând întrebări cu privire la posibilitatea participării transportatorilor specifice, reglementarea acestui proces și semnificația fiziologică a acestui proces de sinteză complicație LCD. Este logic ca acest mecanism, datorită complexității sale, să poată fi deteriorat într-o multitudine de condiții patologice. Aceste enzime catalizează modificarea inelului steroid și scindarea oxidativă a trei atomi de carbon din lanțul lateral al colesterolului pentru a forma LC C24. Există două modalități principale de biosinteză a FA [2]. Practic (neutru) sinteza cale LCD (sau calea clasică) modificarea nucleului steroid este precedat de scindare a catenei laterale, în timp ce în scindarea acidului catenă laterală (alterative) calea preceda inele modificare steroizi. Aceasta se realizează prin cele cinci hidroxilase implicate în sinteza FA, celelalte enzime coincid complet. Calea clasică este inițiată de colesterol-7α hydroxylase- (CYP7A1) - singura enzimă rata limitând astfel (enzima cheie) sinteza LCD sintetizat două LCD primar: acid colic (CA) și acid cenodeoxicolic (CDCA) în ficatul uman [3]. Sinteza CA necesită steroli 12a-hidroxilază microsomală (CYP8B1), fără 12a-hidroxilază, produsul fiind CDCA. Calea "acidă" (sau calea alternativă) este inițiată de sterol-27-hidroxilază (CYP27A1) - o enzimă a citocromului P450 mitocondrial, distribuită pe larg în majoritatea țesuturilor și macrofagelor [3]. Calea "acru" poate fi importantă cantitativ în sinteza FA la pacienții cu afecțiuni hepatice și la nou-născuți. Cu toate acestea, există încă multe întrebări despre sensul traseului alternativ (sau despre semnificația, în ce condiții: patologice sau fiziologice).

La om, majoritatea FA sunt aminoconjugate în gruparea carboxil (amidare) cu un raport de 3: 1 de conjugat de glicină cu taurină. Conjugarea FA crește ionizarea și solubilitatea la pH fiziologic, previne precipitarea Ca2 +, minimizează absorbția pasivă și este rezistentă la scindarea carboxipeptidazelor pancreatice [4]. Astfel, întreruperea procesului de conjugare va afecta imediat proprietățile reologice ale bilei. În intestinul distal, CA conjugat și CDCA sunt deconjugate mai întâi, iar apoi 7α-dehidroxilaza bacteriană transformă CA și CDCA în acid deoxicolic (DCA) și acid lithocholic (LCA) (DCA și LCA, respectiv, secundar (modificat) FA). Majoritatea LCA este excretată în fecale, iar o cantitate mică de LCA intră în ficat și este conjugată rapid prin sulfatare și excretată în bilă. Sulfarea este principala modalitate de a detoxifica GI hidrofob la om [5]. Grupările 7a-hidroxil în CDCA pot fi, de asemenea, epimerizate la poziția 7p pentru a forma acid ursodeoxicolic (UDCA). Hidroxilarea la poziția 6α / β sau 7β crește solubilitatea FA și reduce toxicitatea acestora, ceea ce determină proprietățile hepatoprotective mai pronunțate ale UDCA.

Circulația enterohepatică a acizilor biliari

Alcoolul sintetizat în ficat este secretat în bilă, reabsorbit în intestin și transportat înapoi la ficat. Circuitul enterohepatic de circulație este foarte eficient la om. O cantitate mică de FA poate reveni la circulația sistemică, fiind reabsorbită atunci când trece prin tubulii renale în rinichi și apoi se întoarce în ficat prin circulația sistemică. Unele FAs secretate în conducta biliară sunt reabsorbite în colangiocitele (celulele epiteliale ale conductelor biliare) și se întorc înapoi la hepatocite (șuntul cholangiohepatic) [6]. Valoarea acestui proces este, de asemenea, obiectul unui grup separat de observații. Faza primară și secundară (după reabsorbție în intestin), care au efecte de reglementare asupra principalelor căi metabolice (inclusiv sinteza FA, sinteza colesterolului etc.), intră în hepatocite, dar corelația acestora nu este încă stabilită.. În mod natural, dezvoltarea colestazei intrahepatice este însoțită de o funcționare defectuoasă a șuntului cholangiohepatic, o creștere a proporției de acizi grași primari în hepatocite și un efect stimulativ asupra procesului de apoptoză.
În viitor, LCD-ul este depozitat în vezica biliară. După fiecare masă, colecistocinina secretă de celulele intestinale I stimulează contracția vezicii biliare și trecerea grăsimilor în tractul intestinal. Conversia enzimatică multistepală a colesterolului la FA le conferă proprietăți detergente puternice, care sunt esențiale pentru funcțiile lor fiziologice în formarea bilei în ficat și absorbția lipidelor dietetice și a vitaminelor solubile în grăsimi din intestinul subțire.
Când trece prin tractul intestinal, o mică cantitate de FA neconjugată este reabsorbită în intestinul superior prin difuzie pasivă. Cele mai multe FA (95%) sunt reabsorbite prin membrana frontală a ileonului terminal prin transdifuzie prin enterocite la membrana bazală terapeutică și secretate în fluxul sanguin portal și în sinusoidele ficatului sunt transferate către hepatocite. DCA este reabsorbită în colon și reciclată de la CA și CDCA la ficat (Figura 2).

Reabsorbția eficientă a FA în ileonul terminal duce la acumularea unei anumite cantități de FA în organism, numită piscina LCD, care face un circuit constant între intestin și ficat - circulația enterohepatică. Prezența acestei bazine circulante asigură faptul că există concentrații adecvate de FA în lumenul intestinal pentru digestie, deși nu există încă un răspuns exact la întrebarea despre durata de viață a unei FA individuale. Este firesc ca numeroase boli ale sistemului hepatic și biliar să se reflecte în acest indicator, însă interesul este studierea duratei maxime și minime a duratei vieții FA. Piscină LCD

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA și o cantitate mică de LCA [7].
Pierderea de fecale a FA este compensată prin biosinteza de FA de novo a FA în ficat pentru a menține mărimea piscinei și este una dintre căile metabolismului colesterolului la om și la majoritatea altor mamifere. O zonă relativ neexplorată este heterogenitatea funcțională a metabolismului GI hepatic. Evident, nu toate hepatocitele fac aceeași contribuție la diferite aspecte ale metabolismului acizilor grași. Având în vedere distribuția enzimelor-cheie sintetice în hepatocite, precum și concentrația și activitatea lor funcțională, se poate concluziona că celulele care înconjoară vena centrală hepatică sunt mai responsabile pentru sinteza acizilor grași primari. În schimb, acizii grași care se întorc de la intestin la ficat în timpul circulației lor enterohepatice sunt prinși și transportați în principal de hepatocitele pericentrale care înconjoară triadele portalului, unde sângele portalului intră în acinusul ficatului [8]. Semnificația fiziologică a acestei zonalități metabolice, dacă există, nu a fost încă stabilită.
Caracteristicile fizice ale acizilor grași ca detergenți puternici care le permit să formeze mieluri, de asemenea, determină un anumit risc pentru celule - posibilitatea deteriorării membranelor celulare, în mare parte constituite din lipide. Astfel, în concentrații mari de FA, fiind în interiorul hepatocitelor, poate avea un efect citotoxic. În particular, hepatocitele și colangiocitele sunt amenințate în condiții de formare a bilei afectate sau de stagnare a bilei în sistemul ductal (colestază intrahepatică), rezultând o creștere a concentrației intracelulare a acizilor grași. Evident, controlul este necesar pentru a menține nivelul fiziologic al circulației enterohepatice, precum și rata de sinteză a FA în hepatocite.
În 1999, a fost inițiată o nouă eră a cercetării LCD - au fost identificate ca liganzi naturali ai receptorului farnosoid LCD / receptor nuclear (FXR / BAR sau NR1H4). Multe studii recente au furnizat dovezi clare că activarea FXR LCD joacă un rol important în menținerea homeostaziei metabolice [9-11]. Aparent, complexul receptor al proteinei proteice G (GCR) și TGR5 (cunoscut, de asemenea, ca Gpbar-1, receptorul proteinei GG GF) joacă un rol în stimularea metabolismului energetic, protejarea celulelor hepatice și intestinale de inflamație și steatoză și creșterea sensibilității la insulină [12]. Un alt GPCR recunoscut recent, receptorul 2 (S1P2) al sphingosin-1-fosfatului poate juca un rol semnificativ în reglarea metabolismului lipidic [13].

Reglarea sintezei acizilor biliari prin feedback

Efectul nutriției și postului asupra sintezei acidului biliar

Efectele acizilor biliari asupra receptorilor nucleari

10 μmol / l), apoi LCA, DCA și CA, în timp ce LC UDCA și MCA hidrofilă practic nu activează FXR. LCA și metabolitul său 3-ceto-LCA sunt cei mai eficienți liganzi LC atât pentru VDR, cât și pentru PXR (EC50 =

100 nmol / l). PXR este puternic exprimat în ficat și intestine și joacă un rol mai important în detoxificarea FA, a medicamentelor și a compușilor toxici, activând enzimele P450 care metabolizează enzimele de fază I, enzime de conjugare de fază II și transportorii compușilor de fază III [33].
În regiunea ileală terminală, FA-urile conjugate sunt reabsorbite de către transportorul AP apical dependent de sodiu (ASBT) localizat pe membrana apicală a enterocitelor. În interiorul enterocitelor, FA se leagă de proteina care leagă FA, care este indusă de FXR [34]. FA sunt aduse în circulația portalului prin dimerul transportorului organic α și β (OSTα / β) localizat în membrana bazolaterală a enterocitelor [35]. OSTα / β, aparent, este principalul transportator de acizi grași din intestin. OSTα / β acționează de asemenea ca un transportor secundar pentru FA în membrana sinusoidală. FXR induce transcrierea genei OSTa / β. FA intră prin sângele portalului în hepatocite, unde o peptidă sinusoidală dependentă de taurocholate dependente de Na + (NTCP) captează FA în hepatocite. FXR inhibă transcripția genei NTCP [36]. Astfel, FXR joacă un rol crucial în circulația enterohepatică a FA prin reglarea sintezei FA, secreția FA, reabsorbția și secreția FA în intestin și intrarea FA în hepatocite. Reglarea defectuoasă a acestor gene țintă FXR agravează circulația enterohepatică a FA și contribuie la bolile hepatice colestatice [37]. FXR, PXR și receptorul constitutiv Androstan (CAR) pot juca un rol suplimentar în detoxifierea colesterolului și protejarea împotriva colestazei [38].

concluzie

literatură

Articole similare din revista de cancer mamar

Articole pe aceeași temă

Articolul este dedicat utilizării acidului ursodeoxicolic în prevenirea și tratamentul.

Articolul este dedicat relației dintre starea microorganismului intestinal și bolile umane. RASSM.

Acizii biliari

Acizii biliari sunt componenta principală a bilei, ele reprezintă aproximativ 60% din compușii organici ai bilei. Acizii biliari joacă un rol principal în stabilizarea proprietăților fizico-coloidale ale bilei. Ei sunt implicați în numeroase procese fiziologice, a căror încălcare contribuie la formarea unei game largi de patologii hepato-biliare și intestinale. În ciuda faptului că acizii biliari au o structură chimică similară, ei nu numai că au proprietăți fizice diferite, dar diferă semnificativ și în ceea ce privește caracteristicile lor biologice.

Scopul principal al acizilor biliari este bine cunoscut - participarea la digestia si absorbtia grasimilor. Cu toate acestea, rolul lor fiziologic în organism este mult mai amplu, de exemplu încălcările determinate genetic ale sintezei, biotransformării și / sau transportului lor pot determina o patologie severă sau pot provoca transplantul de ficat. Trebuie remarcat faptul că progresele studiului etiologiei și patogenezei unui număr de boli ale sistemului hepatobiliar, în care sa demonstrat rolul metabolismului acidului biliar afectat, au dat un impuls serios producției de medicamente care afectează diferite părți ale procesului patologic.

În literatura medicală, termenii "acizi biliari" și "săruri ale acizilor biliari" sunt utilizați ca sinonime, deși luând în considerare structura chimică a acestora, denumirea de "sare a acizilor biliari" este mai exactă.

Din punct de vedere chimic, acizii biliari sunt derivați din cursul noului acid (Figura 3.5) și au o structură similară, distingându-le în numărul și localizarea grupărilor hidroxil.

Bilele umane conțin în principal cholici (3,7,12-giroksikholanovaya), acizi (3,12-deoxicolanici) deoxicolici și acizi (3,7-deoxicolani) chenodeoxiclici (figura 3.6). Toate grupările hidroxil au configurația a și sunt, prin urmare, indicate prin linia punctată.

În plus, bilele umane conțin cantități mici de acid (3α-oxicolanic) ligoholic, precum și acidul aloholic și ureodezoxicolic, stereoizomerii acizilor cholici și chenodeoxicolici.

Acizii biliari, precum și lecitina biliară și colesterolul sunt compuși amfifili. Prin urmare, la interfața dintre două medii (apă / aer, apă / lipid, apă / hidrocarbură), partea lor hidrofilă a moleculei va fi direcționată spre mediul apos, iar partea lipofilă a moleculei va fi transformată în mediul lipidic. Pe această bază, ele sunt împărțite în acizi biliari hidrofobi (lipofili) și acizi biliari hidrofilici. Primul grup include cholică, deoxicolică și litocholică, iar al doilea grup include ursodeoxicol (UDCA) și chenodeoxicol (CDCA).

Factorul hidrofobic provoacă efecte digestive importante (emulsificarea grăsimilor, stimularea lipazei pancreatice, formarea micelilor cu acizi grași etc.), stimularea producției de colesterol și fosfolipide în bilă, reducerea sintezei a-interferonului de către hepatocite și, de asemenea, o proprietate pronunțată a detergenților. FA-urile hidrofile asigură de asemenea un efect digestiv, dar reduc absorbția intestinală a colesterolului, sinteza acestuia în hepatocite și intrarea în bilă, reduc acțiunea detergentă a FA hidrofobă, stimulează producerea de interferon alfa prin hepatocite.

Acizii biliari sintetizați din colesterol în ficat sunt primari. FA secundare sunt formate din acizi biliari primari sub influența bacteriilor intestinale. Acizii biliari terțiari - rezultatul modificării microflorei intestinale secundare GI sau hepatocitelor (figura 3.7). Conținutul total de acid gras: chenodeoxicol - 35%, cholic - 35%, deoxicol - 25%, ureodexicol - 4%, litochol - 1%.

Acizii biliari sunt produsul final al metabolismului colesterolului din hepatocite. Biosinteza acizilor biliari este una dintre căile importante de eliminare a colesterolului din organism. FA sunt sintetizate din colesterolul neesterificat în reticulul endoplasmatic neted al hepatocitelor (Figura 3.8) ca urmare a transformărilor enzimatice cu oxidarea și scurtarea lanțului său lateral. Citocromul P450 al unui reticul endoplasmatic hepatocitar neted, o enzimă de membrană care catalizează reacțiile de monooxigenază, este implicat în toate reacțiile de oxidare.

Reacția decisivă în biosinteza FA este oxidarea poziției XC la 7α, care apare în reticulul endoplasmatic neted al hepatocitelor, cu participarea colesterolului-7a-hidroxcriazei și a citocromului P450 (CYP7A1). În timpul acestei reacții, o moleculă plat XC este transformată într-o formă în formă de L. ceea ce îl face rezistent la precipitarea cu calciu. Oxidat în acizi biliari și astfel se excretă până la 80% din cantitatea totală de XC.

Limitează sinteza acizilor biliari 7α-hidroxilarea colesterolului-7α-hidroxilazei colesterolului în microzomi. Activitatea acestei enzime este reglementată de cantitatea de reacție absorbită în intestinul subțire al FA.

Gena CYP7A1, care codifică sinteza 7α-reductazei, este localizată pe cromozomul 8. Expresia genetică este reglementată de mai mulți factori, dar principalii dintre ei sunt FA. Administrarea exogenă a FA este însoțită de o scădere a sintezei FA cu 50%, iar întreruperea EGC este o creștere a biosintezei lor. În stadiul de sinteză a acizilor biliari în ficat, FA, în special hidrofobi, suprimă în mod activ transcripția genei CYP7A 1. Cu toate acestea, mecanismele acestui proces au rămas neclare pentru o lungă perioadă de timp. Descoperirea receptorului farnesil X (receptor farnesoid X, FXR), un receptor hepatocitar nuclear, care este activat numai de FA. a permis să clarifice unele dintre aceste mecanisme.

Enzima 7α-hidroxil-colesterolul este primul pas spre transformarea sa în FA. Etapele ulterioare ale biosintezei FA-urilor constau în transferul de legături duble pe nucleul steroidic în diferite poziții, ca urmare a faptului că sinteza este ramificată în direcția acidului cholic sau chenodeoxicolic. Acidul enzimatic este sintetizat prin 12a-hidroxilarea enzimatică a colesterolului cu ajutorul 12a-groxilazei localizate în reticulul endoplasmatic. Când reacțiile enzimatice de la capătul nucleului steroidului, două grupări hidroxi sunt precursori ai acidului chenodeoxicolic, și trei grupări hidroxi sunt precursori pentru acidul gol (Figura 3.9).

Există, de asemenea, modalități alternative de sinteză LC utilizând alte enzime, dar acestea joacă un rol mai puțin important. Deci Activitatea sterol-27-hidroxilază, care transportă o grupare hidroxil în poziția 27 (CYP27A1) într-o moleculă de colesterol, a crescut proporțional cu activitatea colesterolului-7α-hidroclasme și, de asemenea, schimbată în funcție de tipul de reacție dependentă de cantitatea de acizi biliari absorbiți de hepatocite. Totuși, această reacție este mai puțin pronunțată comparativ cu modificarea activității colesterol-7a-hidroxilazei. În timp ce ritmul zilnic al activității stresrol-27-hidroxilazei și colester-7a-hidroxilazei variază mai proporțional.

Acizii cholici și chenodeoxiclici sunt sintetizați în celula hepatică umană, numiți primari. Raportul dintre acizii cholici și chenodeoxicolici este de 1: 1.

Producția zilnică de acizi biliari primari, în funcție de diverse surse, variază între 300 și 1000 mg.

În condiții fiziologice, FA liber nu apare și este secretată în principal sub formă de conjugate cu glicină și taurină. Conjugatele acizilor biliari cu aminoacizi sunt compuși mai polari decât FA liberi, ceea ce le permite să se segmenteze mai ușor prin membrana hepatocitelor. În plus, FA-urile conjugate au o concentrație critică mai mică a formării micelilor. Conjugarea acizilor biliari liberi se efectuează utilizând N-acetiltransferaza enzimei hepatocite lizozomale. Reacția are loc în două etape, cu participarea ATP și în prezența ionilor de magneziu. Raportul dintre conjugatele de glicină și taurină ale acizilor biliari este de 3: 1. Semnificația fiziologică a acizilor biliari conjugați constă, de asemenea, în faptul că, potrivit celor mai recente date, ele pot influența procesele de reînnoire a celulelor. FA sunt excretate parțial sub formă de alte conjugate - împreună cu acidul gluturonic și sub formă de forme sulfatate (pentru patologie). Sulfarea și glucuronidarea acizilor biliari duce la o reducere a proprietăților lor toxice și promovează excreția cu fecale și urină. La pacienții cu colestază, concentrația acizilor biliari conjugați cu sulfat și glucoză crește adesea.

Eliminarea acizilor biliari în capilarele biliare are loc cu ajutorul a două proteine ​​de transport (vezi figura 3.8):

• un purtător numit proteina de rezistență multidrog (MRP, MDRP), care transportă conjugați divalenți, glucuronați sau sulfați ai acidului biliar;

• un purtător, desemnat ca pompă de extragere a acizilor biliari (BFIC) (pompă de export a sării biliară, BSEP, codificată de gena ABCB11), care transportă FAs monovalent (de exemplu, acid taurocloric).

Sinteza FA este un proces fiziologic stabil, defectele genetice în sinteza acizilor biliari sunt destul de rare și constituie aproximativ 1-2% din leziunile colestatice la copii.

Studiile recente au arătat că o anumită parte a leziunilor colestatice ale ficatului la adulți poate fi, de asemenea, asociată cu un defect ereditar în biosinteza FA. Defectele în sinteza enzimelor care modifică colesterolul atât în ​​calea clasică (colesterol 7α-hidroxilază, CYP7A1), cât și în căile alternative (oxisterol 7α-hidroxilază, CYP7B1), dehidrogenază / izomerază 3β-hidroxi-C27-steroid, oxmsteroid 5β-reductază etc.). Diagnosticul precoce este important pentru pacienții care au murit, deoarece unii dintre ei pot fi tratați cu succes printr-o dietă suplimentată cu acizi biliari. În acest caz, se obține un dublu efect: în primul rând, LC-urile primare lipsă sunt înlocuite; în al doilea rând, sinteza acizilor biliari este reglementată în conformitate cu principiul de feedback, ca rezultat al reducerii producției de metaboliți intermediari toxici de către hepatocite.

Diferiți hormoni și substanțe exogene pot interfera cu sinteza FA. De exemplu, insulina afectează sinteza unui număr de enzime, cum ar fi CYP7A1 și CYP27A1, iar hormonul tiroidian determină transcripția genetică SUR7A1 la șobolani, deși efectul hormonilor tiroidieni asupra reglării CYP7A1 la om este încă controversat.

Studii recente au stabilit efectul diferitelor medicamente asupra sintezei acizilor biliari: fenobarbital care acționează prin receptorul nuclear (CAR) și rifamnitină prin intermediul receptorului X (PXR), care suprimă transcripția CYP7A1. În plus, s-a constatat că activitatea CYP7A1 este supusă fluctuațiilor zilnice și este asociată cu receptorul nuclear pentru hepatocitele HNF-4α. Sincron cu activitatea CYP7A1, nivelurile de FGF-19 (factor de creștere fibroblast) se modifică de asemenea.

Acizii biliari afectează procesul de formare a bilei. În același timp, fracțiunile bile independente de acid și independent sunt izolate. Formarea bilelor, dependentă de secreția de acid biliar, este asociată cu numărul de acizi biliari activi osmotic din conducta biliară. Volumul de bilă produs în acest proces este liniar dependent de concentrația acizilor biliari și se datorează efectului lor osmotic. Formarea de bilă, independentă de acizii biliari, este asociată cu influența osmotică a altor substanțe (bicarbonați, transportul ionilor de sodiu). Există o relație clară între aceste două procese de formare a bilei.

Pe membrana apicală a colangiocitului în concentrație ridicată, a fost identificată o proteină care a primit denumirea abreviată CFTR (Regulator de conductivitate a fibromului chistic din transmembrană) în literatura străină. CFTR este o proteină membranară cu poluționalitate, incluzând un efect de reglementare asupra canalelor de clor și secreția de bicarbonați de către colanglocite. Acizii biliari, ca molecule de semnalizare, influențează prin aceste mecanisme secreția de bicarbonat.

Pierderea capacității de proteine ​​CFTR de a influența pas clorura de canal funcție conduce la faptul că bila devine hepatocelular in curs de dezvoltare vâscoasă și colestază canalicular, ceea ce conduce la o serie de reacții patologice întârzie producerea de acid biliar hepatotoxice de mediatori inflamatori, citokine și radicali liberi, întărirea peroxidarea lipidelor și deteriorarea membranelor celulare, fluxul de bilă în sânge și țesuturi și o scădere a cantității sau chiar absența bilei în intestin.

Glucagonul și secretina au un efect asupra proceselor de holeră. Mecanismul de acțiune al glucagonului se datorează legării sale la receptorii de glucagon hepatocite specifici și secretinei la receptorii de colangiocite. Ambii hormoni conduc la o creștere a activității adenilat ciclazei mediată de proteina G și la o creștere a nivelului intracelular al cAMP și la activarea mecanismelor secretoare de Cl- și HCO3 dependente de cAMP. Ca rezultat, se produce secreția de bicarbonat și crește colerezia.

În urma acizilor biliari, se eliberează electroliți și apă. Există 2 moduri posibile de transport: trans-celular și aproape celular. Se crede că principalul este calea extracelulară prin așa-numitele contacte strânse.

Se presupune că apa și electroliții din spațiul extracelular prin joncțiunile strânse în capilarele biliare testate, iar selectivitatea excreție cauzată de prezența sarcină negativă la locul de contact intim, care este o barieră în reversul materialului de turnare în spațiul sinusoidal biliar capilar. Canalele biliare sunt, de asemenea, capabile să producă un fluid bogat în bicarbonați și cloruri. Acest proces este reglementat în principal de secretin și parțial de alți hormoni gastrointestinali. LCD în compoziția bilei prin canalele intra și extrahepatice intră în vezica biliară, unde partea principală a acestora, care, după cum este necesar, intră în intestin.

Când insuficiența biliară însoțește majoritatea bolilor sistemului hepatobiliar, sinteza GI este perturbată. De exemplu, în ciroza hepatică, se observă o formare redusă a acidului cholic. Deoarece 7a-dehidroxilarea bacteriană a acidului colic la deoxenoic în ciroza hepatică este de asemenea afectată, se observă de asemenea o scădere a cantității de acid deoxicolic. Deși în ciroza hepatică, biosinteza acidului chenodeoxicolic are loc fără deteriorare, nivelul total al FA datorat unei scăderi a sintezei acidului cholic este redus cu aproximativ jumătate.

O scădere a cantității totale de acizi grași este însoțită de o scădere a concentrației lor în intestinul subțire, ceea ce duce la indigestie. Insuficiența biliară cronică se manifestă prin diferite simptome clinice. Astfel, resorbția depreciată a vitaminelor solubile în grăsimi poate fi însoțită de orbire nocturnă (deficit de vitamină A), osteoporoză sau osteomalacie (deficit de vitamina D), tulburări de coagulare a sângelui (deficit de vitamină K), steatoree și alte simptome.

Când mânca bila intră în intestin. Principala valoare fiziologică a FA constă în emulsionarea grăsimilor prin reducerea tensiunii de suprafață, mărind astfel suprafața pentru acțiunea lipazei. Substanțele active de suprafață, acizii biliari în prezența acizilor grași liberi și a monogliceridelor sunt adsorbiți pe suprafața picăturilor de grăsime și formează o peliculă mai subțire care împiedică fuziunea celor mai mici picături de grăsime și sunt mai mari. Acizii biliari accelerează lipoliza și sporesc absorbția acizilor grași și monogliceridelor în intestinul subțire, unde sub influența lipazelor și cu participarea sărurilor LCD se formează cea mai mică emulsie sub formă de complexe lipoid-biliari. Aceste complexe sunt absorbite în mod activ de enterocite, care are loc în citoplasmă dezintegrarea lor, acizii grași și monogliceride rămâne în enterocite și LCD-ul, ca urmare a transportului activ de celule sunt introduse în lumen și din nou să participe la catabolismul grăsimii și absorbție. Acest sistem oferă o utilizare multiplă și eficientă a ecranului LCD.

Intestinul subțire este implicat în menținerea homeostazei acidului biliar. Stabilit. că factorul de creștere fibroblastică 15 (FGF-15) - o proteina secretata de enterocite in ficat este capabil suprimarea expresiei genei care codifică colesterol-7α-hidroxilaza (CYP7A1, care limitează rata sintezei acizilor biliari prin expresia căii clasice a FGF-15 în intestin Focar este stimulată. acidul biliar prin receptorul nuclear FXR: Experimentul a arătat că la șoareci cu deficit de FGF-15, activitatea de colesterol-7a-hidroxilază și excreția fecală a acizilor biliari a crescut.

În plus, FA activează lipaza pancreatică, prin urmare promovează hidroliza și absorbția produselor de digestie, facilitează absorbția vitaminelor A, D, E, K și crește motilitatea intestinală. Cu icterul obstructiv, atunci când FA nu intră în intestin sau atunci când se pierd prin fistula externă, mai mult de jumătate din grăsimea exogenă se pierde cu fecale, adică nu este absorbit.

Având în vedere faptul că procesul de formare a bilei este continuu, în timpul perioadei de noapte a zilei, aproape întreaga cantitate de FA (aproximativ 4 g) se află în vezica biliară. În același timp, pentru digestia normală în timpul zilei, o persoană are nevoie de 20-30 g de acizi biliari. Acest lucru este asigurat de circulația enterohepatică (EHC) a acizilor biliari, esența căruia este următorul: acizii biliari sintetizați în hepatocite, prin sistemul ductal biliar, intră în duoden, unde sunt implicați activ în procesele de metabolizare și absorbție a grăsimilor. Cea mai mare parte LCD este absorbit în principal în partea distală a intestinului subtire in sange si prin vena portă livrate din nou la ficat, unde este resorbit de hepatocite și excretat în bilă din nou, care se încheie circulația enterohepatică (fig. 3.10). În funcție de natura și cantitatea de alimente consumate, numărul de cicluri enterohepatice pe parcursul unei zile poate ajunge la 5-10. Atunci când obstrucția acizilor biliari din tractul biliar EGC este întreruptă.

În condiții normale, 90-95% din ecranul LCD este supus aspirației inverse. Reabsorbția are loc atât prin absorbția pasivă, cât și prin cea activă în ileon, precum și prin aspirația pasivă în colon. În același timp, supapa ileocecală și viteza peristalisului intestinului subțire reglează viteza de avansare a chimioterapiei, ceea ce afectează în cele din urmă reabsorbția enterocitelor LCD și catabolismul lor prin microflora bacteriană.

În ultimii ani, rolul important al EGC al acizilor biliari și colesterolului în litogeneza biliară a fost dovedit. În același timp, microflora intestinală are o importanță deosebită în încălcarea EHC a acizilor biliari. În cazul CEE nedeteriorat de acizi biliari, doar o mică parte (aproximativ 5-10%) se pierde cu fecale, care este completat de o nouă sinteză.

Astfel, circulația enterohepatică a FA este importantă pentru asigurarea digestiei normale și numai o pierdere relativ mică în fecale este compensată prin sinteză suplimentară (aproximativ 300-600 mg).

Pierderile crescute ale FA sunt compensate prin sinteza sporită în hepatocite, cu toate acestea, nivelul maxim de sinteză nu poate depăși 5 g / zi, ceea ce poate fi insuficient dacă există o încălcare gravă a reabsorbției FA în intestin. Cu patologia ileonului sau cu rezecția acestuia, absorbția FA poate fi afectată dramatic, determinată de o creștere semnificativă a numărului de fecale. O scădere a concentrației de acizi grași în lumenul intestinal este însoțită de o încălcare a absorbției de grăsime. Infracțiuni similare în circulația enterohepatică a FA apar atunci când se utilizează compușii chimici așa-numiți cholat (chelat), cum ar fi, de exemplu, colestiramia. Ha, antiacidele neabsorbabile afectează, de asemenea, circulația enterohepatică a FA (fig.3.11).

Aproximativ 10-20% din acizii grași trec supapa ileocecală și intră în colon, unde sunt metabolizați de enzimele microflorei intestinale anaerobe. Aceste procese sunt importante pentru circulația enterohepatică deplină a GI, deoarece GC conjugate sunt slab absorbite de mucoasa intestinală.

Conjugatele acidului cholic și chenodeoxicolic sunt parțial deconjugate (se taie aminoacizii taurină și glicină) și se dehidroxizează. conducând la formarea de acizi biliari secundari. Microflora intestinală cu ajutorul enzimelor sale poate forma 15-20 acizi biliari secundari. Acidul deoxicolic acidhidroxilat este format din acidul cholic trihidroxilat și acidul lithocholic monohidroxilat este format din acidul chenodeoxicolic dihidroxilat.

Deconjugarea permite ca LC să reintre în circulația enterohepatică prin sistemul portal, de unde revin la ficat și se reconjugă. Antibioticele, suprimând microflora intestinală, au condus la inhibarea circulației enterohepatice nu numai a FA, ci și a altor metaboliți excretați de ficat și care participă la circulația enterohepatică, crescând excreția fecală și reducând concentrațiile plasmatice ale sângelui. De exemplu, nivelul în sânge și timpul de înjumătățire al estrogenului conținut în contraceptive scade în timp ce luați antibiotice.

Acidul litocholic este cel mai toxic, absorbit mai lent în comparație cu acidul deoxicolic. Când se încetinește trecerea conținutului intestinal, crește cantitatea de acid lithocholic absorbit. Biotransformarea FA folosind enzime microbiene este importantă pentru organismul gazdă, deoarece le permite să fie reabsorbite în colon în loc de excreție cu fecale. La o persoană sănătoasă, aproximativ 90% din FA sunt fecalii acizi biliari secundari. FA secundare cresc secreția de sodiu și apă în colon și pot fi implicate în dezvoltarea diareei hologeous.

Astfel, eficacitatea circulației enterohepatice a acizilor biliari este destul de ridicată și atinge 90-95%, iar micile lor pierderi prin fecale sunt ușor reumplete de un ficat sănătos, oferind o cantitate totală de acizi biliari la un nivel constant.

În cazul bolilor inflamatorii ale intestinului subțire, mai ales atunci când procesul patologic este localizat în secțiunea terminală sau în timpul rezecției acestei secțiuni, apare o deficiență: FA. Consecințele lipsei de FA conduc la formarea calculilor biliari de colesterol, diaree și steatoree, absorbție insuportabilă a vitaminelor solubile în grăsimi, formarea de pietre la rinichi (oxalați).

În plus față de mecanismele cunoscute de acțiune ale FA, a fost stabilită participarea lor la multe alte procese din organism. LCD-urile facilitează absorbția calciului în intestine. În plus, au o proprietate bactericidă care previne creșterea bacteriană excesivă în intestinul subțire. Ultimul deceniu a fost marcat de descoperirea receptorilor nucleari, cum ar fi farnesoid X-rceeptor (FXR) și, mai recent, un receptor de membrană TGR-5 - o proteină cu proprietăți specifice care pot interacționa cu LCD, a devenit clar rolul lor ca o molecula de semnalizare cu paracrin importanta si functia endocrine. Efectul LC asupra schimbului de hormoni tiroidieni, acizii biliari, care sosesc din intestin în circulația sistemică, creșterea termogenezei. TCR-5. legat LCD, găsit în țesutul adipos maro. În preadipocite, FA pot nu numai să schimbe metabolismul, ci și să contribuie la diferențierea lor în celulele grase mature. Tauroholsvaya și acidul litocolic sunt activatorii cei mai puternici deiodinase-2 in tesutul adipos brun - enzima responsabilă pentru conversia T1 până la T3 mai activă.

Indiferent de efectul FA asupra sintezei proprii în ficat și EGC, acestea sunt incluse în mecanismul de declanșare a răspunsului adaptiv la colestază și alte leziuni hepatice. În sfârșit, a fost stabilit rolul lor în controlul metabolismului total al energiei, inclusiv al metabolizării glucozei în ficat.

Prin activ (folosind acid de sodiu-biliar transportor SLC10A2) și absorbția intestinală pasivă a acizilor biliari, cel mai mult sub pavilion, iar sistemul vena portă și furnizat la ficat, unde aproape complet (99%) sunt absorbite de hepatocite. Doar cantitatea neglijabilă de acizi biliari (1%) intră în sângele periferic. Concentrația de acizi grași din vena portalului este de 800 μg / l, t.s. de aproximativ 6 ori mai mare decât în ​​sângele periferic. După masă, concentrația de acizi grași în sistemul venei portale crește de la 2 la 6 ori. În patologia hepatică, când capacitatea hepatocitului de a absorbi FA scade, acesta din urmă poate circula în sânge în concentrații mari. În acest sens, determinarea concentrației de FA este importantă, deoarece poate fi un marker timpuriu și specific al bolii hepatice.

Primirea sistemului portal LCD apare datorită sistemului de transport natriynezavisimoy de sodiu și localizat pe membrana sinusoidal (labazolaterală) hepatocitelor. Specificitatea inalta a sistemelor de transport asigură activă „pompare“ a sinusoidă LCD în hepatocit și determină nivelul scăzut de la ficat custodie și plasma sângelui ca un întreg, care este de obicei sub 10 mmol / l în oameni sănătoși. Numărul de acizi biliari extrași la prima trecere este de 50-90%, în funcție de structura acidului biliar. În același timp, rata maximă de absorbție a FA de către ficat este mai mare decât maximul de transport al excreției.

LCD Conjugat pătrunde în hepatocit care implică cotransportor membrana de sodiu trans (NTCP - Na-taurocolatul Cotransporting proteine, proteina de transport tauroholatny - SLCl0A1) și pekonyugirovannye - de preferință, cu ajutorul anionilor organici transportoare (OATP - Protein Organic Anion Transport, proteine ​​Transportere anioni organici SLC21 A). Acești transportatori fac posibilă mutarea FA din sânge în hepatocite împotriva unui gradient ridicat de concentrare și potențial electric.

În hepatocite, FA se leagă de sistemele de transport și se livrează în membrana apicală în 1-2 minute. Miscarea intracelulara a nou-sintetizat si absorbit de hepatocitele FA. după cum sa menționat mai sus, se realizează utilizând două sisteme de transport. În lumenul capilarului bilă, secrețiile sunt secretate cu participarea mecanismului dependent de ATP, transportorul - pompa acizilor biliari - vezi fig. 3.8.

Studii recente au demonstrat că transportul lipidelor, inclusiv al transportorului de acid biliar se realizează prin LAN - familia, caracteristicile structurale care le permit să se lega la proteinele și lipidele membranelor celulare (sin. ATP-legare transportori casete MDRR, MRP). Aceste transportoare sunt combinate într-o așa numită LTF-dependentă casetă (ABC - ATP-Binding Casetă), și să furnizeze un transport activ al altor componente ale bilei: colesterol - ABCG5 / G8; acizii biliari - ABCB11; fosfolipide - ABCB4 (vezi imaginea 3.2).

Acizii biliari ca compuși amfifili într-un mediu apos nu pot exista în formă monomoleculară și formează structuri miceliare sau lamelare. Includerea moleculelor lipidice în micelii de acid biliar și formarea micelilor mixt este principala formă de interacțiune a acizilor biliari și a lipidelor în bilă. Când se formează miceliuri mixte, părțile hidrofobe insolubile în apă ale moleculelor sunt încorporate în cavitatea hidrofobă internă a micelii. Prin miceliile mixte, acizii biliari împreună cu lecitina asigură solubilizarea colesterolului.

Trebuie remarcat faptul că acizii biliari, care formează mici miceli, sunt capabili să dizolve doar o mică parte a colesterolului în ele, dar cu formarea micelilor complexe cu lecitină, această capacitate crește semnificativ.

Astfel, în absența lecitinei, aproximativ 97 de molecule de acizi biliari sunt necesare pentru a dizolva 3 molecule de colesterol. Dacă lecitina este prezentă în miceli, cantitatea de colesterol dizolvat crește proporțional, deci aceasta se realizează numai până la o anumită limită. Solubilizarea maximă a colesterolului este obținută la un raport de 10 molecule de colesterol, 60 de molecule de acizi biliari și 30 de molecule de lecitină, ceea ce reprezintă un indicator al limitei de saturație a bilei cu colesterol.

La mijlocul anilor '80 ai secolului trecut a constatat că o proporție semnificativă a colesterolului este dizolvat și transportat la bilă conținute în veziculele fosfolipide (vezicule), și nu în miceliile. Prin reducerea secreției de bilă dependentă de curgere a acizilor biliari (de exemplu, post alimentar), a observat o creștere a sistemului veziculele fosfolipide transportul mediat de colesterol din cauza transportului micelelor, o relație inversă este observată odată cu creșterea concentrației de bilă a acizilor biliari.

Prezența veziculelor fosfolipide poate explica fenomenul stabilității relativ pe termen lung a colesterolului, solubilizat în soluția suprasaturată. În același timp, veziculele fosfolipide ale colesterolului concentrat, suprasaturate, conțin o concentrație crescută de colesterol; aceste soluții sunt mai puțin stabile și mai predispuse la nucleare decât soluțiile bile diluate care conțin vezicule fosfolipide cu o concentrație redusă de colesterol. Stabilitatea veziculelor fosfolipide scade, de asemenea, cu o creștere a raportului bilă al acizilor biliari / fosfolipidelor și în prezența calciului ionizat în soluție. Agregarea veziculelor fosfolipide ale bilei poate fi un fenomen cheie în procesul de nucleare a colesterolului.

Un amestec de acizi biliari, lecitină și colesterol la anumite rapoarte de molecule este capabil să formeze structuri lamelare cu cristale lichide. Proporția micelilor mixte și a veziculelor biliare depinde de concentrația și compoziția acizilor biliari.

Activitatea principalelor componente ale transportoarelor biliare este reglementată în conformitate cu principiul feedback-ului negativ și cu o creștere a concentrației acizilor biliari în canale, excreția lor de la hepatocite încetinește sau se oprește.

Pentru a egaliza echilibrul osmotic și pentru a obține electroneutralitatea, apa și electroliții sunt eliberați în conducta biliară după FA. În același timp, după cum sa menționat mai sus, FA afectează fracțiunea dependentă de acid a bilei. Transportul lecitinei și al colesterolului în non-transportul bilirubinei este asociat cu excreția FA în canalul biliar.

Boli ale ficatului pot duce la sinteza, conjugarea și excreția afectată, precum și la absorbția acestora din sistemul venei portal.

Datorită caracteristicilor amfifile LCD-ului pot acționa ca detergenți, care, în multe cazuri, sunt cauza de deteriorare în timpul acumulării lor în ficat și alte organe. Proprietățile hidrofobice ale acizilor biliari și a toxicității legate sunt în creștere în următoarea ordine: acid colic, acid → → → Acid chenodezoxicolic ursodeoxicolic, acid dezoxicolic, acid litocolic →. Această toxicitate conexiune și hidrofobie acizilor biliari, datorită faptului că acidul lipofilny hidrofob care le permite să pătrundă în straturile lipidice, incluzând membranele celulare și membranele mitocondriale, cauza perturbarea funcției și moartea lor. Prezența sistemelor de transport permite LCD-ului să părăsească rapid hepatocitul și să evite deteriorarea acestuia.

Atunci când colestaza are loc deteriorarea hepatice și a tractului biliar direct GI hidrofob. Cu toate acestea, în unele cazuri, acest lucru apare și atunci când transportul unei alte componente a bilei, fosfatidilcolina, este perturbat. Astfel, în colestaza, cunoscut sub numele de tip PF1C 3 (cholcstasis intrahepatică familială progresivă, progresiva colestaza intrahepatic familiala - PSVPH) datorită unui defect MDR3 (simbol genei AVSV4) rupe translocare de fosfolipide, în principal, fosfatidilcolina, de la interior la membrană subțire externă kapalikulyarnoy. Deficiența în bilă fosfatidilcolinei având proprietăți tampon și care este „companion“ acid biliar duce la distrugerea LCD membrana apicală a hepatocitelor și a duetului biliar epiteliului și. ca urmare, o creștere a activității GGTP în sânge. De obicei, atunci când PSVPH timp de mai mulți ani (media de 5 ani) se formează ciroza.

Creșterea concentrației intracelulare a FA, similară colestazei. poate fi asociată cu stres oxidativ și apoptoză și a fost observată atât la ficat, cât și la făt. Trebuie remarcat faptul că ecranul LCD poate cauza anoptoz două moduri - ca activarea directă a Fas-receptor și prin leziuni oxidative care declanseaza disfuncția mitocondrială si in cele din urma moartea celulei.

În cele din urmă, există o relație între FA și proliferarea celulelor. Unele LCD specii modulează sinteza ADN-ului în timpul regenerării hepatice după gspatektomii parțiale la rozătoare și de vindecare depinde de acid biliar de semnalizare prin intermediul FXR receptorului nuclear. Există rapoarte de efect teratogen și carcinogen al acizilor biliari hidrofobi, cancerul de colon, esofag, și chiar și în afara tractului gastro-intestinal la soareci cu deficit de FXR, tumori hepatice dezvolta spontan.

Datele limitate privind rolul acizilor grași în carcinogeneza a tractului biliar contradictorii, iar rezultatele cercetării depind de mai mulți factori: metode de producere a bilei (drenaj nazobiliarnoe, drenaj transhepatic percutanată a canalelor biliare, biliare puncției vezicii în timpul intervenției chirurgicale, etc.). metode pentru determinarea FA în bilă, selecția pacienților. grupuri de control, etc. Potrivit J.Y.. Park et al, concentrația totală a acizilor biliari in cancerul ductelor vezicii biliare și biliare a fost mai mic comparativ cu grupul martor și nu a diferit de cel al pacienților cu holetsisto- și choledocholithiasis, conținutul LCD secundar -, „suspecți“ deoxicholic și litocolic în carcinogeneză, ca a fost mai mică comparativ cu martorul. S-a sugerat că concentrația scăzută de FA secundară în bilă este asociată cu obstrucția tractului biliar de către o tumoră sau piatră și incapacitatea FA primară de a ajunge în intestin pentru a se transforma în FA secundar. Cu toate acestea, nivelul FA-urilor secundare nu a crescut nici după eliminarea obstacolului mecanic. În acest sens, au apărut informații care indică faptul că o combinație de obstrucție și inflamație în tractul biliar afectează excreția ecranului LCD. Într-un experiment pe animale, sa demonstrat că legarea canalului biliar comun reduce expresia transportorului de acid biliar și a NVHK, iar citokinele proinflamatorii agravează acest proces. Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că un contact mai lung de colangiocite cu FA toxic datorită obstrucției tractului biliar poate crește influența altor substanțe cancerigene.

Numeroase studii confirmă faptul că în refluxul duodenogastric și refluxul gastroesofagian care conține FA hidrofob, are un efect dăunător asupra mucoasei stomacului și esofagului. UDCA, care are proprietăți hidrofile, are un efect citoprotector. Cu toate acestea, conform celor mai recente date, acidul glicourea deoxicolic provoacă un efect citoprotector în esofagul lui Barrett prin reducerea stresului oxidativ și inhibarea efectului citopogen al acizilor biliari hidrofobi.

Rezumând rezultatele studiilor recente, inclusiv la nivel molecular, putem concluziona că înțelegerea noastră cu privire la rolul funcțional al acizilor biliari în corpul uman sa extins semnificativ. În rezumat, ele pot fi reprezentate după cum urmează.

Eliminarea colesterolului din organism.

• să promoveze transportul fosfolipidelor;

• inducerea secreției lipidelor biliare;

• promovarea mitozei în timpul regenerării ficatului;

• tip efect de feedback negativ asupra sintezei proprii prin activarea receptorilor FXR (acizilor biliari - liganzi naturali pentru FXR), care inhibă transcripția genei responsabile de sinteza colesterolului-7α-hidroxilaza (CYP7A1) și astfel exercită un efect supresiv asupra biosintezei acizilor biliari hepatocitară.

• reglarea fluxului sanguin hepatic prin activarea receptorului de membrană TGR-5.

Lumenul conductei biliare:

• solubilizarea și transportul colesterolului și anionilor organici;

• solubilizarea și transportul cationilor de metale grele.

• stimularea secreției de bicarbonat prin CFTR și AE2;

• să promoveze proliferarea în obstrucția biliară.

Cavitatea vezicii biliare:

• solubilizarea lipidelor și a cationilor de metale grele.

Epitheliul vezicii biliare:

• modularea secreției de cAMP prin receptorul G, având ca rezultat creșterea activității adeniliciclazei și o creștere a nivelului intracelular al cAMP, care este însoțită de o creștere a secreției de bicarbonat;

• Promovează secreția mucinei.

• solubilizarea lipidelor miceliare;

• denaturarea proteinei care conduce la proteoliza accelerată.

Enterocite de enzime:

• reglarea exprimării genelor prin activarea receptorilor nucleari;

• participarea la homeostazia acizilor biliari prin eliberarea FGF-15 de către un enterocite - o proteină care reglează biosinteza acizilor biliari în ficat.

Ileum epiteliul:

• secreția factorilor antimicrobieni (prin activarea FXR).

Epithelul epiteliului:

• promovează absorbția fluidelor la concentrații scăzute de bilă;

• induce secreția de fluid în lumenul intestinal cu o concentrație mare de bilă.

Membrană musculară a colonului:

• promovează defecarea, crescând motilitatea propulsivă.

Țesutul adipos maro

• afectează termogeneza pa prin TGR-5.

Astfel, studiile recente au extins în mod semnificativ cunoștințele noastre despre rolul fiziologic al acizilor biliari în organism și acum nu se mai limitează doar la înțelegerea participării lor la procesele de digestie.

Datele acumulate care indică efectul ecranului LCD pe diferite părți ale proceselor patologice din corpul uman au permis să se formeze indicații pentru folosirea LCD-ului în clinică. Efectul litiolitic al LC a făcut posibil ca acestea să fie utilizate pentru a dizolva calculii biliari de colesterol (Figura 3.12).

Acidul chenodeoxicolic a fost primul care a fost utilizat pentru a dizolva calculii biliari. Sub influența CDCA apare scădere pronunțată a activității HMG-CoA implicat rsduktazy în sinteza colesterolului, umplerea deficitului LCD și modificarea raportului acizilor biliari și a colesterolului din cauza predominanta in fondul total de CDCA acizilor biliari. Aceste mecanisme determină efectul HDCA la dizolvarea calculilor biliari, constând în principal din colesterol. Cu toate acestea, observațiile ulterioare au arătat că provoacă o serie de efecte secundare semnificative, limitând în mod semnificativ utilizarea sa în scopuri terapeutice. Dintre acestea, cele mai frecvente sunt o creștere a activității amniotransferazelor și a diareei. Factorii adversi pentru HDCA includ scăderea activității colesterol-7α-hidroxilazei.

În acest sens, în prezent, UDCA (Ursosan) este utilizat în principal în patologia hepatobiliară, efectele clinice ale cărora au fost studiate și reînnoite în mod constant peste o perioadă de peste 100 de ani.

Principalele efecte ale UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotectoare. Protejează celulele hepatice de factorii hepatotoxici prin stabilizarea structurii membranei hepatocite.

2. Cytoprotective. Cholangiocytes protejează mucoasa epitelială și esofagian, gastric impotriva factorilor agresivi, inclusiv etapele de emulsionare acizilor biliari hidrofobi datorită încorporării în membranele bistratificate fosfolipidice; reglează permeabilitatea membranei mitocondriale, fluiditatea membranelor hepatocite.

3. Antifibrotice. Previne dezvoltarea fibrozei hepatice - reduce eliberarea citocromului C, fosfatazei alcaline și lactatului dehidrogenazei, inhibă activitatea celulelor stelate și formarea colagenului perisinusoidal.

4. Imunomodulator. Reduce reacțiile autoimune împotriva celulelor hepatice și a tractului biliar și suprimă inflamația autoimună. Reduce expresia antigenelor de histocompatibilitate: HLA-1 în hepatocite și HLA-2 cholangiocytes, reduce sensibilizat la nivelul țesutului hepatic limfocit T citotoxic reduce „atac“ celulelor hepatice imunoglobuline, scade citokinele provostsalitelnyh producție (IL-1, LL-6, IFN -y) și altele.

5. Anti-colestatic. Asigură proteine ​​transportoare-ka nalikulyarnyh transcripționale de reglare intensifică transportul vezicular, elimină tubuli manipularea frauduloasă, deci, reduce pruritul, îmbunătățește indicatori biochimici și histologiei hepatice.

6. Coborârea lipidelor. Reglează metabolismul colesterolului prin reducerea absorbției colesterolului în intestin, precum și prin reducerea sintezei acestuia în ficat și prin eliminarea în bilă.

7. Antioxidant. Previne deteriorarea oxidativă a celulelor hepatice și a tractului biliar - blochează eliberarea radicalilor liberi, inhibă procesele de peroxidare a lipidelor etc.

8. Anti-proaptic. Suprimă apoptoza excesivă a celulelor hepatice și a tractului biliar și stimulează apoptoza în membrana mucoasă a colonului și previne dezvoltarea cancerului colorectal.

9. Litolitice. Reduce litogenitatea bilei datorită formării cristalelor lichide cu molecule de colesterol, previne formarea și promovează dizolvarea pietrelor de colesterol.